天然咔唑生物碱类活性分子抗肥胖作用评价及机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81703579
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.1万
  • 负责人：
    卫宁宁
  • 依托单位：
    青岛大学
  • 学科分类：
    H3507.代谢性疾病药物药理
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Obesity increases the risks of coronary heart disease, ischemic stroke, type 2 diabetes mellitus and cancer. Liver injury, suicidal ideation and the potential for dependense or abuse can occur in the clinical treatment. Developing anti-obesity drugs need new targets and novel ideas. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) has been associated with control of weight and had beneficial effects on glucose homeostasis. Based on our previous work, we found a novel carbazole alkaloid MT-11 from medicinal plant that can activate TRPA1 channel. In this proposal we aim to test the hypothesis that MT-11 enhances energy utilization by increasing uncoupling protein 1 expression in brown adipose tissue and decreasing the food intake. With the aid of multiple Rosetta-based molecular docking, molecular biology and electrophysiology techniques, we will find the binding pocket of carbazole alkaloid MT-11 which can help us to futher design the new carbazole alkaloids. We hope to find a kind of anti-obesity drugs with novel structure, explicit mechanism and little adverse effects.
肥胖会增加罹患冠心病、缺血性中风、2型糖尿病和癌症等疾病的风险，长期使用临床上用于降低体重的药物会有严重的肝损害、产生自杀意念、易产生药物依赖等弊端，抗肥胖药物的研发需要新靶点、新思路。瞬时受体电位锚定蛋白1型离子通道（TRPA1）与体重控制、葡萄糖稳态的维持相关。前期工作中我们发现了一个来源于药用植物且结构新颖的咔唑生物碱MT-11对TRPA1通道具有激动作用。本项目拟评价咔唑生物碱MT-11对小鼠摄食量及褐色脂肪组织中解耦联蛋白1表达水平的影响，进而对咔唑生物碱MT-11的抗肥胖作用与机制进行深入研究。结合计算机模拟对接、分子生物学与电生理手段，寻找咔唑生物碱MT-11激动TRPA1时的药物结合口袋，阐明咔唑生物碱MT-11激活TRPA1的作用机制，依此优化咔唑生物碱的结构。希望通过此项目的研究，发现一类结构新颖、作用机制清晰、不良反应小的抗肥胖药物。

结项摘要

肥胖会增加罹患冠心病、缺血性中风、2型糖尿病和癌症等疾病的风险，长期使用临床上用于降低体重的药物会有严重的肝损害、产生自杀意念、易产生药物依赖等弊端，抗肥胖药物的研发需要新靶点、新思路。瞬时受体电位锚定蛋白1型离子通道（TRPA1）与体重控制、葡萄糖稳态的维持相关。我们通过高通量筛选、钙成像和电生理等方法确证了一个来源于药用植物且结构新颖的咔唑生物碱MT-11对TRPA1通道具有激动作用，并且具有较强选择性。咔唑生物碱MT-11对10周以上持续饲喂高脂饲料的小鼠具有抗肥胖作用，进而对咔唑生物碱MT-11的抗肥胖作用与机制进行深入研究。已合成一系列生物碱类化合物，并采用电生理评价出咔唑生物碱MT-11的活性基团。为发现一类结构新颖、作用机制清晰、不良反应小的抗肥胖药物提供了药理学依据。在该课题的探索过程中，我们设计出一种具有“开关功能”的荧光探针（A1CA），该化合物可以在特定波长下激活TRPA1通道并用于活体细胞膜上TRPA1通道的观察。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of two natural coumarin enantiomers for selective inhibition of TRPV2 channels
鉴定两种天然香豆素对映体，用于选择性抑制 TRPV2 通道
  • DOI：
    10.1096/fj.201901541rrr
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    The FASEB Journal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou Qiqi;Shi Yuntao;Qi Hang;Liu Huijie;Wei Ningning;Jiang Yong;Wang KeWei
  • 通讯作者：
    Wang KeWei
Visualizing TRPA1 in the Plasma Membrane for Rapidly Screening Optical Control Agonists via a Photochromic Ligand Based Fluorescent Probe
可视化质膜中的 TRPA1，通过基于光致变色配体的荧光探针快速筛选光控激动剂
  • DOI：
    10.1021/acs.analchem.9b04193
  • 发表时间：
    2020-01-21
  • 期刊：
    ANALYTICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Qiao, Zhen;Qi, Hang;Wang, KeWei
  • 通讯作者：
    Wang, KeWei

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其他文献

靶向瞬时受体电位通道天然调节剂的研究进展
  • DOI：
    10.16438/j.0513-4870.2016-1187
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曹南开;吕海宁;卫宁宁;李军;屠鹏飞;王克威;姜勇
  • 通讯作者：
    姜勇

其他文献

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相似海外基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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