肿瘤细胞产生多药耐药表型是导致化疗失败的重要原因之一，MDR1基因编码的P-糖蛋白过表达与肿瘤细胞发生多药耐药表型密切相关。MDR1基因的表达调控主要在转录水平，转录调控机制复杂。近年发现表观遗传修饰如MDR1基因启动子区甲基化水平在基因转录调控中具有重要作用，其中详细分子机制尚不明确。此外临床上还发现ER(+)和ER(-)的乳腺癌在化疗和预后上存在的显著差异，并且在一些相关研究中发现ER(+)和ER(-)的乳腺癌细胞在多药耐药现象的产生、耐药机制等确实有不同。本项目以ER(+)的乳腺癌细胞MCF-7、卵巢癌细胞A2780，以及ER(-)的乳腺癌细胞MDA-MB-231为研究对象，发现MCF-7和A2780耐药细胞经塞来昔布处理后MDR1基因表达下调并且MDR1基因启动子区甲基化水平增高，因此证实在ER(+)的肿瘤细胞中，塞来昔布可通过促进MDR1基因启动子区DNA甲基化水平增高而在转录水平下调MDR1基因的表达。进一步研究发现其中的机制可能是塞来昔布可以逆转MDR1基因启动子区低甲基化状态，使之甲基化水平增高而阻碍该区域内-50Cgbox附近的SP-1结合序列与转录激活因子SP1的结合,从而在一定程度上影响该基因的转录。而在ER(-)的乳腺癌细胞MDA-MB-231未发现同样的现象。本项目研究的意义在于揭示ER(+)的肿瘤细胞中塞来昔布药物处理、表观遗传修饰与MDR1基因转录活性三者间的关系，为临床上寻找新的ER(+)肿瘤化疗药物和提高疗效提供依据。同时也提示了ER(-)的乳腺癌细胞耐药以及耐药逆转可能存在其他的分子机制，有待后续进一步研究。