新型运输辅助剂GF促进杜兴肌肉萎缩症肌卫星细胞增殖及药物摄取的作用研究

Duchenne muscular dystrophy(DMD) is a lethal hereditary musculoskeletal disorder, with no effective treatments available in the clinic. Antisense oligonucleotides(AOs)-mediated exon skipping therapeutics shows great clinical potential with the first AO drug approved by US FDA in 2016. However, low systemic efficacy, high doses required and intimidating cost limit clinical adoption of these AOs. To address these issues, we developed a novel delivery formulation–GF (glucose/fructose) with high safety profile, which can enhance the activities of AOs up to 10-fold, compared to saline, and be fast-tracked to the clinic. Our preliminary data demonstrated that GF can promote the proliferation of Pax7+ muscle stem cells. Therefore, in this proposal, we aim to systemically investigate the effect of GF on muscle stem cells and wish to provide a new strategy for muscle stem cell-based cell therapy for DMD. By elucidating the regulatory role of GF on muscle stem cell proliferation-related signaling pathways, we wish to identify new molecular targets for GF. Meanwhile, by dissecting how GF promotes the delivery of AOs to muscle cells, we wish to further understand the mechanisms underpinning the effect of GF on AO uptake.

杜兴肌肉萎缩症(DMD)是一种致死性运动系统遗传病，临床上尚无有效治疗手段。首例DMD反义寡核苷酸（AOs）药物已获美国FDA批准，但其存在系统效率低、用药量大和成本高等局限性，成为限制其临床应用的障碍。本课题组前期研发了一种新型运输辅助剂GF(glucose/fructose)，对AOs活性提高达10倍，彰显其临床应用潜力，但对其作用机制有待深入研究。前期初步研究结果显示：GF能促进DMD肌肉干细胞(肌卫星细胞)增殖。因此，在本研究中，拟详细、系统评估GF对DMD肌卫星细胞的增殖作用；并解析GF对肌卫星细胞增殖相关信号通路调控的分子机制，明确GF作用新靶点；进而揭示GF促进DMD肌肉中药物摄取的作用途径，以期为DMD的新型运输辅助剂优化设计和肌肉干细胞治疗提供新思路。

杜兴肌肉萎缩症(DMD)是一种致死性运动系统遗传病，是由于DMD基因突变导致dystrophin蛋白缺失所致。目前外显子跳读疗法为最有潜力的治疗方法之一，已有3款反义寡核苷酸（AOs）药物被美国FDA批准，但其存在系统效率低、用药量大和成本高等局限性成为限制其临床应用的障碍。本课题组前期研发了一种新型运输辅助剂GF，对AOs活性提高达10倍，彰显其临床应用潜力，但对其作用机制有待深入研究。在本研究中对其作用机制展开了系统研究，首先研究发现GF能促进DMD肌肉干细胞(肌卫星细胞)增殖，促进肌肉再生，而肌纤维再生活跃期间对药物摄取明显增强，从而证明了GF是通过促进肌卫星细胞增殖和肌肉再生来促进AOs药物摄取的。进一步又对GF如何促进肌卫星细胞增殖展开了研究，研究发现GF通过调控Rab3 GTPase蛋白来激活mTORC1信号通路，进而促进肌卫星细胞增殖和肌肉再生。并且基于该作用机制开展了更高效运输辅助剂的开发，研究发现甘氨酸具有更好的促进反义寡核酸药物摄取功效。通过该研究证明了GF是通过激活mTORC1信号通路通路，促进肌卫星增殖和肌肉再生，进而促进AOs药物摄取。通过阐明GF的研究机制，不仅明确了GF的作用靶点，还为DMD的新型运输辅助剂优化设计和肌肉干细胞治疗提供了新思路。

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