细胞色素P450蛋白酶催化的胺类化合物氧化反应的反应机理的理论研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21003116
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    王永
  • 依托单位：
    中国科学院大连化学物理研究所
  • 学科分类：
    B0301.化学理论与方法
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

本项目应用量子化学（QC）方法及量子力学结合分子力学（QM/MM）方法对细胞色素P450蛋白酶催化三种胺类化合物（酰胺、环丙基胺以及吡啶胺）的氧化反应的机理进行理论研究。P450酶被称为"世界上最万能的生物催化剂"之一，能够代谢超过90%临床上应用的药物。研究目标是通过对涉及的胺类化合物在P450酶催化下的反应机理进行系统的研究，从而全面地给出反应过程的机理细节，来帮助消除至今为止在此领域存在了30年之久的"单电子传递-氢原子传递论争"，并对我们提出的"极化的氢原子传递"观点进行全面论证。研究还将首次对常见的两类胺类药物化合物（环丙基胺和吡啶胺）的自杀性抑制机理进行理论研究。

结项摘要

本项目主要研究内容是对P450酶及其非血红素仿生模拟物（nonheme biomimetics）催化的常见的四种类型胺类药物化合物（苯胺，酰胺，环丙基胺及吡啶胺）的反应机理进行细致而系统的理论研究。所有这些反应都可能涉及到两个基本的化学反应过程：单电子传递/质子转移过程或氢原子传递过程。.关于P450催化的研究体系：（1）苯胺的研究结果表明造成支持单电子传递机理的线性自由能关系和负的Hammett参数的观测结果是由于苯胺内部存在一个-共轭作用体系；（2）酰胺的研究结果表明，苯环和N-C-H反应中心之间的-共轭作用体系打断，从反面对比充分地证实和更鲜明地表现我们提出新的“极化的氢原子传递”机理；（3）环丙基胺类化合物（BCA）的机理研究表明，反应有代谢（亚甲基和环丙基位点）和抑制（氮原子位点）两种反应通道，单电子传递（SET）机理的能垒是氢原子传递（N-HAT）机理4倍，从而排除了该过程涉及SET机理的可能性；（4）1,4-二氢吡啶自杀性抑制机理研究表明：代谢反应不是通过单电子转移（SET）机理进行的，而是首先CpdI从底物N-H上提取氢原子（N-HAT），得到底物自由基和铁-羟基复合物的中间体，从而促使4-位碳碳键发生断裂，得到吡啶类衍生物和烷基自由基的产物复合物。.关于非血红素仿生模拟催化体系：（1）在Fe(PDP)催化体系中，我们提出酸加合物可以改变原有的配位状态，得到一个新的活性中间体：三价正铁-过氧酸盐。这种活性中间体通过底物诱导的氧-氧键均裂得到类似于P450酶活性中间体CpdI的亚中间体：四价高铁-氧-酸自由基物种，来实现高效及高选择性的碳-氢键活化及碳-碳键环氧化等催化功能；（2）这个理论推测在新的Fe（TPA）体系研究中得到各种实验数据的支持。.课题相关内容已发表5篇SCI论文：综述Coordination Chemical Review一篇；原创性论文4篇：Nature Communications一篇、ACS Catalysis一篇、Environ. Sci. Technol.一篇、J. Phys. Chem. B一篇。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification a low-spin acylperoxoiron(III) intermediate in bio-inspired non-heme iron-catalysed oxidations
生物启发的非血红素铁催化氧化中低自旋酰基过氧铁 (III) 中间体的鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Yong Wang;Sason Shaik;Eckard Munck;Lawrence Que
  • 通讯作者：
    Lawrence Que
细胞色素P450蛋白酶催化反应机理的理论研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国化学会第28届学术年会第13分会场摘要集
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王永;韩克利
  • 通讯作者：
    韩克利

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其他文献

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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
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其他文献

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[铁]-、[铁铁]-氢化酶及其化学模拟物结构-功能关系及动力学的理论研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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