何首乌二苯乙烯苷对神经元突触的影响及其作用机制

阿尔茨海默病（AD）、路易小体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）是老年人痴呆中的前三位。目前对于这些神经退行性疾病尚无有效的治疗方法。在这些神经退行性疾病中突触丢失、突触蛋白的变化十分明显。突触丢失可引起认知损害，且早于神经元丢失。突触的结构和功能与α-synuclein等突触蛋白、以及神经营养因子有关。但是关于保护突触和调节突触蛋白的药物研究报道很少。我们的前期研究发现何首乌二苯乙烯苷（TSG）在体内和体外实验中均能抑制α-synuclein过表达和聚集，在老年大鼠中能使海马区突触数量增多，突触蛋白synaptophysin、神经生长因子（NGF）及其受体表达增多。在前期研究的基础上，本项目主要研究了：（1）TSG对拟AD、DLB、PD细胞模型突触的影响及其作用机制。（2）TSG对老年小鼠海马、黑质纹状体突触的影响及其作用机制。我们的研究发现：TSG在MPP+损伤复合突变型A53T α-synuclein基因转染SH-SY5Y细胞模型上，不仅能减轻线粒体功能失调和氧化应激，而且抑制α-synuclein和synphilin-1的蛋白聚集，抑制ERK的持续活化，最终抵抗细胞的凋亡，表现出了很好的神经保护作用。（2）TSG能够明显改善老年小鼠的学习记忆功能和运动功能，抑制海马、大脑皮层、纹状体等多个脑区α-synuclein过表达和聚集，保护突触结构和功能，增强神经营养因子在老年小鼠脑内的表达。本研究阐明了TSG保护突触的作用机制，进一步扩充了TSG对抗多种神经退行性疾病的药效学研究，为其开发成为治疗阿尔茨海默病、帕金森病痴呆、路易小体痴呆等多种神经退行性疾病的药物提供了实验基础。本项目取得的成果：发表SCI收录论文4篇，国内核心刊文章2篇。获得国家发明专利授权2项。完成TSG防治老年痴呆的II期临床试验。