课题基金基金详情
PTP-PEST在胰岛素分泌和胰岛B细胞凋亡中的作用及分子机制
结题报告
批准号:
31471102
项目类别:
面上项目
资助金额:
80.0 万元
负责人:
于晓
依托单位:
学科分类:
C1102.内分泌、泌尿与生殖生理
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
王晓静、刘春华、王洪梅、李慧、李青、郑文帅、汤俊怡、梁宗莱
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
客服二维码
微信扫码咨询
中文摘要
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是重要的细胞调控因子,与胰岛细胞增殖凋亡、胰岛素抵抗和胰岛素分泌等生理过程密切相关。PTP-PEST在多种生理活动中至关重要,其全身基因敲除小鼠致死,但其在糖脂代谢和胰岛细胞中的功能知之甚少。我们应用胰岛B细胞特异性敲除PTP-PEST基因小鼠和其特异性小分子抑制剂的前期实验结果表明:PTP-PEST调控葡萄糖诱导的胰岛素分泌和高脂诱导的胰岛B细胞凋亡;同时其磷酸酶活力和蛋白水平也受到高糖/高脂的调节。理解PTP-PEST在胰岛细胞中的功能及作用机制,具有重要科学意义。基于这些研究基础,本课题将联合动物实验,细胞电生理学、分子与细胞生物学和生化酶学等方法,阐明PTP-PEST在调控胰岛素分泌和胰岛B细胞凋亡中的作用及分子基础,尤其是PTP-PEST对胰岛B细胞中的钙信号和对PDK1-AKT信号途径的调控机理,以及PTP-PEST在胰岛B细胞中受调控的分子机制。
英文摘要
Protein tyrosine phosphatases(PTPs) are important regulators, participating in islet cell proliferation and apoptosis,、insulin resistance and insulin secretion. PTP-PEST play vital roles in many physiological processes, and PTP-PEST knockout mice are lethal; however, its function in glucose/lipid metabolism or pancreatic beta cells are largely unknown. Recently, our beta-cell-specific knockout mice had impared glucose tolerance and glucose stimulated insulin secretion; Experimental results by application of PTP-PEST specific inhibitor or PTP-PEST RNA interfere support the functional importance of PTP-PEST in insulin secretion and beta cell apoptosis. PTP-PEST are also regulated in pancreatic beta cell upon glucose and/or fatty acid stimulation. Therefore, elucidation of PTP-PEST in pancreatic beta cell and the underlying mechanisms have great scientific values. In this study, we are going to explore the PTP-PEST function and its regulation in pancreatic beta cells and their detailed molecular mechnisms, by combination of animal studies、 electrophysiological and biochemical techniques.
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是重要的细胞调控因子,与胰岛细胞增殖凋亡、胰岛素抵抗和胰岛素分泌等生理过程密切相关。PTP-PEST在多种生理活动中至关重要,其全身基因敲除小鼠致死,但其在胰岛细胞中的功能和作用机制知之甚少,而且对于PTP-PEST的底物特异性及其分子基础还十分不清楚。阐明PTP-PEST的底物选择性和受调控机制既是目前的研究热点也具有重要科学意义。我们最近发现了PTP-PEST对其底物EGFR/HER2家族成员的多个酪氨酸磷酸化位点具有选择性,通过晶体结构解析和酶学方法确定了PTP-PEST的底物选择性及结构基础,发现了PTP-PEST通过去磷酸化同一个的底物不同磷酸化位点调控细胞增殖或迁移,最后还发现在PTP-PEST位于N端的一个环上存在可以被CDK2磷酸化的位点,并且PTP-PEST的底物选择性受CDK2磷酸化调控。综上所述,我们的研究结果不仅揭示了PTP-PEST去磷酸化底物的工作机制,而且发现了PTP-PEST受调控的分子机制,并且介导不同的细胞功能,我们的研究为开发靶向特定底物的PTPN12小分子抑制剂提供了坚实的理论基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Arrestin-biased AT1R agonism induces acute catecholamine secretion through TRPC3 coupling.
抑制蛋白偏向的 AT1R 激动作用通过 TRPC3 偶联诱导急性儿茶酚胺分泌
DOI:10.1038/ncomms14335
发表时间:2017-02-09
期刊:Nature communications
影响因子:16.6
作者:Liu CH;Gong Z;Liang ZL;Liu ZX;Yang F;Sun YJ;Ma ML;Wang YJ;Ji CR;Wang YH;Wang MJ;Cui FA;Lin A;Zheng WS;He DF;Qu CX;Xiao P;Liu CY;Thomsen AR;Joseph Cahill T 3rd;Kahsai AW;Yi F;Xiao KH;Xue T;Zhou Z;Yu X;Sun JP
通讯作者:Sun JP
Allosteric modulation of the catalytic VYD loop in Slingshot by its N-terminal domain underlies both Slingshot auto-inhibition and activation
Slingshot 中催化 VYD 环通过其 N 端结构域的变构调节是 Slingshot 自动抑制和激活的基础
DOI:10.1074/jbc.ra118.004175
发表时间:2018-08
期刊:Journal of Biological Chemistry
影响因子:4.8
作者:Yang Duxiao;Xiao Peng;Li Qing;Fu Xiaolei;Pan Chang;Lu Di;Wen Shishuai;Xia Wanying;He Dongfang;Li Hui;Fang Hao;Shen Yuemao;Xu Zhigang;Lin Amy;Wang Chuan;Yu Xiao;Wu Jiawei;Sun Jinpeng
通讯作者:Sun Jinpeng
A cullin 4B-RING E3 ligase complex fine-tunes pancreatic δ cell paracrine interactions
cullin 4B-RING E3 连接酶复合物微调胰腺 delta 细胞旁分泌相互作用
DOI:10.1172/jci91348
发表时间:2017-06-30
期刊:JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
影响因子:15.9
作者:Li, Qing;Cui, Min;Yu, Xiao
通讯作者:Yu, Xiao
Crystal structure and catalytic activity of the PPM1K N94K mutant
PPM1K N94K突变体的晶体结构和催化活性
DOI:10.1111/jnc.14631
发表时间:2019-02-01
期刊:JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
影响因子:4.7
作者:Dolatabad, Meisam Rostaminasab;Guo, Lu-lu;Zhang, Peng-ju
通讯作者:Zhang, Peng-ju
Ablation of somatostatin cells leads to impaired pancreatic islet function and neonatal death in rodents.
生长抑素细胞的消融会导致啮齿动物胰岛功能受损和新生儿死亡
DOI:10.1038/s41419-018-0741-4
发表时间:2018-06-07
期刊:Cell death & disease
影响因子:9
作者:Li N;Yang Z;Li Q;Yu Z;Chen X;Li JC;Li B;Ning SL;Cui M;Sun JP;Yu X
通讯作者:Yu X
β-巨噬细胞环路障碍导致胰岛素分泌异常中GPCR所介导的信号机制研究
  • 批准号:
    82330022
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    220万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    于晓
  • 依托单位:
粘附类G蛋白偶联受体GPR126对胰岛稳态的调控作用和分子机制
  • 批准号:
    92057121
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    84.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    于晓
  • 依托单位:
CUL4B对胰岛delta细胞的调控作用及机制
  • 批准号:
    31671197
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    61.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    于晓
  • 依托单位:
PTPN18的底物选择性和受调控机制
  • 批准号:
    31270857
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    80.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    于晓
  • 依托单位:
淋巴特异的酪氨酸磷酸酶(LYP)的生化特性以及R620W突变引发自身免疫疾病的分子基础
  • 批准号:
    31000362
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    于晓
  • 依托单位:
国内基金
海外基金