孕期和围产期相关的遗传与环境因素与儿童孤独症关系的研究

本研究基于以往研究的基础，使用病例对照研究，对2-10岁的确诊为儿童孤独症的病例组和对照组儿童及母亲进行1）孕期、围产期等危险因素调查2）孕期及儿童生长期生活环境（包括居住环境、水、大气）进行环境流行病学调查和评估3）测量与孕期和围产期损害相关的孤独症候选基因多态性分布（ADA2基因、GSTM1和GSTT1基因、氧化酶基因、Reelin基因、GABA受体基因）、机体免疫应答指标和临床实验室检查，进行叉生法分析等分子流行病学和生物统计分析。目的是探明某些已被认为是孤独症候选基因多态性可能通过某些环境诱因（孕期、围产期的危险因素）改变其易感性，而增加孤独症的风险。研究结果将阐明与孕期、围产期相关的遗传因素和环境因素与孤独症发生的关系，阐明孕期围产期相关的遗传因素和环境因素的交互作用，为我国儿童孤独症人群研究提供依据，为儿童孤独症病因及发病机理提供依据。

目前对于孤独症病因研究多集中于遗传对孤独症研究中，使用分子生物学方法进行全基因扫描等获得可能的孤独症候选基因，并取得了一些进展。但孤独症绝不是单一遗传的遗传疾病，而是与遗传因素和环境因素有关的复杂病因疾病。在环境因素中患儿早期（如孕期、产期）的环境引起注意，但对于孕期的环境与遗传因素的交互影响还少见研究。本研究在以往流行病学研究的基础上，首先，对191例孤独症儿童和使用病例-对照研究较全面的调查了孕期、围产期的各种环境因素和幼儿期状况，调查了6大类因素，居住地环境暴露、室内环境暴露、父母饮食因素、特定时期的化妆品使用、家族疾病史、婴幼儿发育史；第二步，测定与环境危险因素损害有关的生物学改变，测定了血浆同型半胱氨酸、半胱氨酸、血清白细胞介素-2受体、血清白细胞介素-6、血清白细胞介素-8、血清髓鞘碱性蛋白、血清腺苷脱氨酶、血清催产素和尿中卟啉化合物δ-氨基-γ-酮戊酸的测定；最后，测定与相关生物学指标有关的候选基因在病例组和对照组的多态性，我们测定了催产素受体(OXTR)基因rs2254298、腺苷脱氨酶基因、RELN基因 rs736707和rs2229864片断、GABRB3的rs142621和rs20816487，GABRG3的rs208129，GABRA5的rs35586628、谷胱甘肽转硫酶GSTT1与GSTM1及AOMA的基因多态性。本项目得以下几方面的研究结果：1）环境危险因素方面发现了一些早期环境因素的线索，在已发表的文献中未提及的，如孕期某些生活方式和父亲的饮食特点为危险因素或保护性因素。2）研究发现3~8岁孤独症男孩唇高、口宽均值大于正常儿童。3）在机体损害标志物的检测中发现孤独症组儿童血液半胱氨酸水平低，可能孤独症儿童存在蛋氨酸循环障碍体内半胱氨酸合成受阻；孤独症组儿童血液GSSG水平高，还原性谷胱甘肽与氧化性谷胱甘肽比率低，孤独症儿童可能存在氧化应激增强和抗氧化能力下降，处于氧化还原的不平衡状态；孤独症组血清IL-1β、IL-2R、IL-6水平高于正常儿童，说明孤独症患者可能存在免疫系统的损伤；孤独症儿童血清髓鞘碱性蛋白水平显著高于正常儿童，提示孤独症儿童中枢神经系统可能存在实质性损伤。4）发现了在孤独症患儿中有些基因多态性与症状表现和生物损伤特征有关。目前发表3篇论文（1篇SCI），获得省部级科技进步奖，培养了3名硕士和1名年轻骨干教师。

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