酸浆内酯B抑制IFNG-JAK-CEACAM1通路阻断TIM3介导的胃癌PD1抗体治疗耐药的作用研究

批准号:
81773945
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
陈喆
依托单位:
学科分类:
H3210.中药抗肿瘤药理
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
戴春艳、傅宇斐、李蒙、王亿平、王曦、Sizhi Paul Gao、胡玥、付娟、张乐吟
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中文摘要
TIM3介导的效应T细胞重度耗竭在肿瘤抗PD1治疗耐药中发挥重要作用,而抑制IFNG-JAK-STAT1信号通路可阻断抗PD1治疗耐药。我们从清热解毒类中药酸浆中发现新型JAK抑制剂酸浆内酯B,其抑制IFNG-JAK-STAT1-CEACAM1通路,减少TIM3+T细胞比例。基于此,我们提出酸浆内酯B抑制IFNG-JAK-CEACAM1通路阻断TIM3介导的胃癌PD1抗体治疗耐药的科学假设。围绕该假设,我们应用人源化NSGTM小鼠胃癌模型、原位邻位连接分析等技术:⑴揭示酸浆内酯B抑制IFNG-JAK-STAT1-CEACAM1通路的作用机制;⑵阐明酸浆内酯B下调CEACAM1抑制TIM3介导效应T细胞重度耗竭的分子机制;⑶明确酸浆内酯B协同PD1抗体免疫清除胃癌的作用机理。通过本项目研究,不仅为两者联合用药的研发和临床应用提供科学依据,而且为中医药肿瘤免疫治疗提供新思路。
英文摘要
TIM3-mediated severe T-cell exhaustion is the main mechanism of anti-PD1 cancer immunotherapy resistance. Recent studies have shown that inhibition of IFNG-JAK-STAT1 pathway antagonizes the severe T-cell exhaustion that causes acquired resistance to anti-PD1 immunotherapy. Our group discovered a novel JAK inhibitor Physapubescin B (PB) from Chinese herb Physalis alkekengi (a traditional clearing heat and detoxification Chinese medicine). Our preliminary data suggested PB reduced TIM3(+) T cells, a severe T-cell exhaustion sub-population, through inhibiting IFNG-JAK-STAT1-CEACAM1 pathway. We then hypothesize that PB may block TIM3-mediated resistance to anti-PD1 immunotherapy in gastric cancer by repressing the IFNG-JAK-CEACAM1 signaling. We plan to apply technologies such as humanized NSGTM mouse models with gastric cancer xenografts and in situ proximity ligation assay to test this hypothesis. In our proposal, we aim to: (1) clarify the mechanism of PB inhibition of IFNG-JAK-STAT1-CEACAM1 signaling; (2) clarify the molecular mechanism underling how PB inhibits TIM3-mediated severe T-cell exhaustion through CEACAM1 repression; (3) clarify the mechanism of synergistic effect of PB and anti-PD1 immunotherapy for the immune elimination of gastric cancer cells. Our research will not only lay the scientific foundation for the clinical application of such combination therapy, but also provide new direction for future studies on Chinese traditional medicine for cancer immunotherapy.
在中医药理论和临床实践的指导下,本课题组应用现代科学方法明确清热解毒类中药酸浆活性成分酸浆内酯B和PD1抗体、酸浆内酯B和MEK抑制剂联合抗胃癌的作用效应和分子机制。明确酸浆内酯B序贯联合PD1抗体、酸浆内酯B联合MEK抑制剂曲美替尼协同抑制小鼠胃癌移植瘤生长的作用,联合治疗抑瘤效果明显,且安全性高。揭示了酸浆内酯B抑制IFNG-JAK通路阻断TIM3介导的效应T细胞重度耗竭,酸浆内酯B抑制单核巨噬细胞和T淋巴细胞NF-κB经典信号通路的活化,以及酸浆内酯B诱导EGFR-ERK通路活化实现曲美替尼的增敏作用的分子机制。通过本项目研究,不仅为两者联合用药的研发和临床应用提供科学依据,而且为中医药肿瘤免疫治疗提供新思路。.资助项目执行期间,发表标注本基金号的SCI论文7篇和核心中文期刊1篇,其中通讯作者发表影响因子大于6分的SCI论文3篇和影响因子大于4分的SCI论文2篇。项目负责人分别作为第二完成人和第三完成人获得教育部高等学校科学技术进步奖二等奖和中国中医药科技进步奖二等奖;项目负责人作为第一发明人授权国家发明专利2项;培养硕士研究生3位。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.16466/j.issn1005-5509.2018.05.002
发表时间:2018
期刊:浙江中医药大学学报
影响因子:--
作者:傅宇斐;陈喆;戴春艳;张光霁
通讯作者:张光霁
Caveolin-1 Promotes Chemoresistance of Gastric Cancer Cells to Cisplatin by Activating WNT/β-Catenin Pathway
Caveolin-1通过激活WNT/β-Catenin途径促进胃癌细胞对顺铂的化疗耐药
DOI:10.3389/fonc.2020.00046
发表时间:2020-02-03
期刊:FRONTIERS IN ONCOLOGY
影响因子:4.7
作者:Wang, Xi;Lu, Bin;Fu, Li
通讯作者:Fu, Li
Oridonin Dose-Dependently Modulates the Cell Senescence and Apoptosis of Gastric Cancer Cells.
冬凌草甲素剂量依赖性调节胃癌细胞的细胞衰老和凋亡
DOI:10.1155/2021/5023536
发表时间:2021
期刊:Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM
影响因子:--
作者:Wang Y;Lv H;Dai C;Wang X;Yin Y;Chen Z
通讯作者:Chen Z
DOI:--
发表时间:2018
期刊:浙江中医药大学学报
影响因子:--
作者:傅宇斐;陈喆;戴春艳;张光霁
通讯作者:张光霁
Physalis alkekengi var. franchetii Extracts Exert Antitumor Effects on Non-Small Cell Lung Cancer and Multiple Myeloma by Inhibiting STAT3 Signaling.
酸浆 alkekengi var.
DOI:10.2147/ott.s282334
发表时间:2021
期刊:OncoTargets and therapy
影响因子:4
作者:Fu Y;Zhu F;Ma Z;Lv B;Wang X;Dai C;Ma X;Liu P;Lv H;Chen X;Chen Z;Shen L
通讯作者:Shen L
中药昆布活性成分抑制CXCR4-ROCK2-STAT3通路抗衰老型CAFs促胃癌转移的作用研究
- 批准号:LY23H280011
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:0.0万元
- 批准年份:2023
- 负责人:陈喆
- 依托单位:
单甲基亚砷酸联合隐丹参酮激活PKCδ-ASMase-神经酰胺通路协同抗耐药骨髓瘤的作用及机制研究
- 批准号:81473389
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:73.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:陈喆
- 依托单位:
新型靶向PLK1保守polo-box结构域的小分子抑制剂抗胃癌效应及其相关作用机制的研究
- 批准号:30600280
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:21.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:陈喆
- 依托单位:
国内基金
海外基金
