2型糖尿病缺血性脑卒中关键分子DPP-4的多模态智能型分子影像及靶向递药研究

Ischemic stroke patients with type 2 diabetic have poor prognosis and high mortality rate. Up to date, the key mechanism of diabetic stroke is unclear, which is in urgent need of biomarkers and innovative imaging methods to explore the underlying key molecular events. Our prophase studies have utilized optical imaging probes to monitor the dynamic changes of MMP-9 and M2 microglia in diabetic stroke mice, but the specific markers are still lacking. Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）is a underlying key molecular in diabetic stroke, which plays an import role in glucose regulation and inflammation response. This project aims to construct multimodal smart probe targeted on DPP-4，which can achieve in vivo, real-time and dynamic monitoring the expression of DPP-4 in diabetic stroke. Furthermore, this probe will be used to measure the therapeutic efficacy of target delivery of DPP-4 inhibitor by agonistic micelles. We expect to demonstrate the underlying key molecular mechanisms and develop a new approach that is specific and individualized to treat the diabetic stroke.

2型糖尿病患者并发缺血性脑卒中致死率高、预后恢复差。目前，影响糖尿病状态下脑卒中预后恢复的关键因素尚不明确，亟需有效的活体成像手段监测关键分子的作用。申请人前期研究通过构建分子影像探针监测了糖尿病脑卒中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及M2型小胶质细胞的表达及动态演变，但目前仍缺乏影响糖尿病脑卒中预后的特异性关键分子标志物。二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase，DPP-4）在血糖水平及炎症反应中有着复杂的调控作用，是糖尿病脑卒中的潜在关键分子。本研究拟构建靶向DPP-4的多模态智能型分子探针，活体、实时、动态监测在糖尿状态下缺血性脑卒中DPP-4的活化水平及动态演变过程。合成激动性载药胶束靶向抑制脑内DPP-4水平，并利用多模态智能型分子探针在体监测其干预效果。本课题将为挖掘糖尿病状态下缺血性脑卒中关键分子的作用，探索有效的针对性干预策略提供新思路。

2型糖尿病患者并发缺血性脑卒中致死率高、预后恢复差。2型糖尿病状态下的缺血性脑卒中由于高血糖状态及加剧的炎症反应使得病理过程更为复杂。因此，亟需炎症相关的特异性分子生物标志物及靶向干预，探寻影响糖尿病状态下缺血性脑卒中不良预后关键分子的作用，为特异性干预提供新思路。炎症相关分子基质金属蛋白酶 (Matrix metalloproteinase, MMPs)、中性粒细胞胞外诱捕网(Neutrophil extracellular traps, NETs)参与了缺血脑组织炎症反应的调节，是影响缺血性脑卒中预后恢复的潜在关键分子。目前仍缺乏对其有效的活体成像手段，以实时、动态监测其演变过程、缺乏有效的递药手段特异性抑制其表达，保护缺血脑组织。本研究构建了MMP-P12智能型光学分子探针，靶向糖尿病缺血性脑卒中炎症微环境内的关键分子标志物MMP-9，采用活体、动态分子成像方式，实现缺血性脑卒中MMP-9的可视化研究及干预后评价。本研究揭示了MMP-9在野生型小鼠、2型糖尿病小鼠缺血性脑卒中模型中的表达差异，通过MMP-P12智能型光学分子实时、动态检测MMPs表达情况，发现糖尿病小鼠MMPs表达水平高于野生型小鼠。同时，可利用MMP-P12智能型光学分子探针实现CD28SA干预效果的评价，证实智能型光学分子探针监测糖尿病小鼠脑卒中炎症相关分子标志物的可行性。另一方面，本研究利用沸石咪唑酯骨架材料(Zeolitic Imidazolate Framework-8, ZIF-8)、聚多巴胺（Polydopamine, PDA）合成了具有靶向递送抑制NETs的脱氧核糖核酸酶I（Deoxyribonuclease I,DNase-1）的智能载体（DNase-1@ZIF-8@PDA,DN-ZP），该纳米颗粒显示出良好的稳定性和载药效率。在体外实验中能够有效清除缺血微环境中的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平，保护缺血脑组织。

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