CTGF在食管鳞癌中的信号通路及功能研究

CTGF 是一种受生长因子调控的分泌蛋白，可参与刺激细胞迁移，增强细胞的存活能力,以及参与血管形成等。在之前的工作中，我们发现CTGF 在食管鳞癌的发生和发展过程中起着重要作用。此项目中，我们计划进一步研究CTGF 在食管鳞癌中作用的分子机理，找到与它共同作用的其它基因或蛋白，揭示TGF-beta和Wnt/beta-catenin 等通路对CTGF 表达的调控机制，明确它们之间的相互作用关系。通过对信号转导的分析鉴定，我们将工作重点集中在了Wnt/beta-catenin通路下游与食管鳞癌细胞增殖和迁移具有密切关系的分子Fascin上，并取得了一系列有价值的发现。我们发现在食管鳞癌组织中的Fascin表达量显著上调，且Fascin的表达水平与病人的生存时间和病理参数显著相关。在高表达Fascin的食管鳞癌细胞中，干扰Fascin的表达可抑制细胞的生长、迁移和侵润。而在正常食管上皮细胞中过表达Fascin 则促进了细胞增殖，迁移和侵润。进一步分析发现，Fascin功能的发挥是通过CTGF和CYR61介导的。食管鳞癌样本中Fascin的过表达可促进CTGF和CYR61的表达。在Fascin沉默表达的食管鳞癌细胞中过表达CTGF 或CYR61可回复Fascin 沉默所引起的表型。最后，我们发现Fascin是通过TGF-beta信号通路激活CTGF 和CYR61，从而促进食管鳞癌细胞增殖和迁移的。该项目通过对CTGF在食管鳞癌疾病进程中分子机制的研究，拓展了我们对食管鳞癌发病机理的认识，也为设计治疗食管鳞癌的靶向药物提供了重要基础。