肿瘤分子靶向治疗产生多倍体的耐药机制

多倍体细胞的产生是导致肿瘤对分子靶向药物耐药的主要原因之一。纺锤体装配检测点（SAC）是维持细胞基因组稳定性的关键环节。SAC功能缺陷会导致染色体数目异常，继而出现多倍体现象，是肿瘤细胞发生耐药的始动步骤之一。SAC 功能异常导致多倍体产生、进而引起靶向药物耐药的具体机制已是本领域亟待解决的重大课题。本项目在以细胞周期蛋白为靶点的靶向治疗中，系统地阐明多倍体耐药的分子机制，明确由SAC 功能缺陷导致的多倍体产生与靶向药物耐药之间的关系，通过干预凋亡相关蛋白，进一步探索能逆转由SAC 功能缺陷导致的耐药的策略。.本项目以申请书及任务书既定研究内容为基础，严格按照项目总体要求，高质量地开展了研究工作，总体上已完成计划任务。完成的研究目标包括：a. 成功构建新型Aruora激酶抑制剂（MK-0457和ZM）诱导多倍体细胞形成的耐药模型。另外，我们运用细胞周期抑制剂Oxindole-1 (Ox-1) 诱导有丝分裂滑移（mitotic slippage），从而产生AML多倍体耐药细胞。b. 阐明糖酵解通路、自噬通路、mTOR通路在多倍体细胞产生耐药中的分子机制。c. 探讨靶向凋亡蛋白Bcl-2可逆转多倍体细胞的耐药。d. 自主设计开发新型Aurora抑制剂，并体外及体内证实其抗肿瘤活性。e. 在大规模的临床标本中验证AURKA、LC3-II、beclin-1、Bcl-XL等耐药相关因子与肿瘤预后的关系。在本项目的资助下，项目组在Nature Communications，Autophagy，Molecular Cancer Therapeutics等国际学术期刊上共发表SCI论文27篇，其中大于10分3篇，大于5分12篇，总计被引用超过150次。获得专利授权2项。项目负责人带领的研究团队获得中国抗癌协会科技奖二等奖（2012）。项目负责人刘强教授入选卫生部有突出贡献中青年专家（2012）、科技部中青年科技创新领军人才（2013）、长江学者特聘教授（2014）。本项目培养广州市珠江科技新星1名（龙梓洁，2012），“广东省特质计划”科技创新青年拔尖人才1名（龙梓洁，2014），培养博士后2名，博士15 名，硕士3 名。项目负责人刘强教授还作为大会发起人， 2012-2016 年连续五年主办中国•棒棰岛国际肿瘤前沿论坛，推动了肿瘤学领域国际国内的合作交流。