中药新型自微乳给药系统构建规律及有效性的多水平研究

目的：以葛根芩连汤中难吸收成分葛根素(PUE)、黄芩苷(BA)、盐酸小檗碱(BH)均为目标，从多个水平证明采用SMEDDS增加他们口服吸收及其机制。. 方法：应用天然乳化剂代替非离子型表面活性剂，构建中药复方新型SMEDDS；应用Caco-2细胞、在体小肠灌流、肠系膜、SD大鼠模型，从分子（ZO-1及actin）、细胞（渗透性与毒性）、器官水平(小肠吸收与毒性)及整体水平研究中药新型SMEDDS的吸收机理、吸收效率及安全性。. 结果：（1）BH及BA属于BCS分类系统IV类药物。（2）PUE、BH及BA的公共处方为油酸乙酯－吐温80－甘油(1:2:4.5:3.5)，黄酮类中药成分的公共处方为黄酮-GTCC-吐温-20-PEG-400-乙二醇单乙醚（0.1:0.2:1:06:0.9）。（3）阿拉伯胶代替50％的吐温80制成的SMEDDS（NE=SMEDDS）不影响SMEDDS乳化效率，体内促进三种成分吸收的能力稍低于完全由吐温80组成的SMEDDS（NS=SMEDDS）。（4）油水分配系数可作为选择SMEDDS中油及乳化剂的依据，当油水分配系数低时，应选择碳氢链较短的油及乳化剂。（5）PUE、BH及BA均属于小肠难吸收成分，被动吸收机制，P-gp外排作用，外排转运以BH最强，基本可确定其为P-gp底物。三者吸收顺序基本是PUE>BH>BA。（6）PUE、BH及BA存在吸收的相互影响：PUE对BH、BA均有显著的促吸收作用，BA也对PUE吸收具有一定促进作用，而BH则抑制PUE及BA吸收。虽然机制不是很清楚，但BH及BA产生配伍沉淀，可能是两者互相制约吸收的主要原因之一。（7）SMEDDS可同步增加三种成分的吸收，对单一成分的作用大于三个成分配伍。（8）SMEDDS还可促进三种成分的淋巴系统转运，特别是PUE、BH。（9）NS-SMEDDS表现出细胞毒性，而NE-SMEDDS使毒性降低。但SD大鼠经15天给予处方剂量的吐温－80和阿拉伯胶，整个胃肠道及肝脏病理切片均均没有显示毒性。. 结论：SMEDDS一定程度上可同步增加多中成分的吸收。但中药体系成分非常复杂，胃肠道影响因素多，如何从整体上研究提高有效成分吸收依然是需要继续研究的课题。