BRD7在TGF-beta信号通路中的功能及分子机制研究

Transforming growth factor-beta (TGF-beta) 是一种在细胞中行使多种功能的细胞因子，主要参与调节细胞增殖、分化、凋亡等细胞生理过程。对TGF-beta的研究揭示了TGF-beta在细胞内进行信号转导的主要途径，是通过细胞膜上的TGF-beta受体与细胞因子TGF-beta相结合后，磷酸化激活细胞内的信号转导蛋白Smads，并通过Smads蛋白将活化信号传递到细胞核内，在转录水平进行调节从而完成TGF-beta对细胞生理过程的调控。Smad蛋白包括受体结合的Smads（R-Smads，即Smad2和Smad3），通用Smad（Smad4）以及抑制型Smads（I-Smads）。其中，R-Smads被TGF-beta受体磷酸化，直接接受来自受体的激活信号，进而结合Smad4形成三聚体并转移入核，将激活信号带入细胞核，与其它转录共调节因子一起调节目标基因的转录。我们在前期研究中发现BRD7蛋白与Smad4相互作用，并通过报告基因实验发现BRD7对TGF-beta信号通路有共激活的作用，因此，提出对BRD7在TGF-beta信号通路中的功能与分子机制，以及它可能通过TGF-beta参与的生理功能进行深入研究。通过我们的研究工作，我们发现BRD7是TGF-beta信号通路中的一个重要转录共激活蛋白，在TGF-beta信号通路激活的条件下，与Smad3/4蛋白形成一个蛋白复合体。通过其与酰基化组蛋白的相互作用，BRD7使得Smad蛋白转录复合体与DNA的结合更加紧密，并进一步通过其与通用转录蛋白p300的相互作用，增强Smad转录复合体的转录活性。我们进一步通过细胞及小鼠模型证明，BRD7通过促进TGF-beta信号通路的转录调节，能够促进TGF-beta对肿瘤发生的抑制功能以及对上皮-间充质细胞转化过程（EMT）的促进功能。我们的这研究结果从细胞分子生物学层面上确认并阐明了BRD7促进TGF-beta信号通路的分子机制，并利用小鼠模型证明了BRD7肿瘤抑制的生理意义，在基础研究以及肿瘤诊治方面具有潜在的巨大应用价值。