新型口服蛋白酶体抑制剂的设计、合成及构效关系研究

The cancer has become the major killer for the people. The myeloma(also known as plasma cell tumors) is a relatively common malignancy which origins from the plasma cells in the bone marrow. The discovery of the ubiquitin-proteasome pathway and the successful market of the first proteasome inhibitor-bortezomib made outstanding contribution for the treatment of multiple myeloma in the past years. Over the past decade, great achievelment was made in this field. The second-generation proteasome inhibitor named carfilzomib was appoved by the FDA in 2012 for the treatment of relaped multiple myeloma and it reduces the severe neurological toxicity of Bortezomib. But as intravenous drugs, they have several side effects and inconvenience.Based on the applicants' previous and other foreign research results, the applicants designed a kind of novel dipeptide boronic acid esters with the computer-aided drug design methods. We hope to screen some oral proteasome inhibitors with better activities and less toxicity.

癌症目前已成为危害人类生命安全的头号劲敌，骨髓瘤（又称浆细胞瘤）是起源于骨髓中浆细胞的一种较常见恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体通路的发现及第一个蛋白酶体抑制剂硼替佐米的成功上市为治疗此病做出了突出贡献。十年来，该领域取得了重大进展，第二代蛋白酶体抑制剂carfilzomib已被美国FDA批准用于复发性和多发性骨髓瘤的治疗。carfilzomib大大降低了硼替佐米带来的严重的神经毒性，但作为静脉注射药物，它们不可避免地出现了各种毒副作用和临床使用局限性。申请人根据前期及国外的研究结果，结合计算机辅助药物设计手段，设计了一类新的二肽硼酸酯类化合物，以期得到活性更好、毒性更小的口服型蛋白酶体抑制剂。

泛素-蛋白酶体通路在心脑血管疾病、癌症及神经退行性疾病等重大疾病的发生及发展过程中具有非常重要的作用。针对该靶标设计的抑制剂硼替佐米和卡非佐米已经上市，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。但多年的临床数据表明，该药表现出较为严重的神经毒性和耐药性且该药为注射剂。硼替佐米是由2个α氨基酸构建的二肽硼酸。本研究采用骨架迁移的方法，设计并合成了6个R2位为α氨基酸、R3位为β氨基酸构建的二肽硼酸化合物，酶活性结果表明，这些化合物均丧失了活性，表明R3位为β氨基酸会使化合物活性消失。本项目后续研究中R3位继续采用上市药物硼替佐米片段，通过改变R2位取代基，获得代谢性质稳定且口服生物利用度高的候选化合物。本研究合成了62个结构全新的二肽硼酸类化合物，完成了这些化合物的酶活性筛选，进一步对酶活性在10nM以内的化合物在肿瘤细胞株RPMI8226、U266和ARH-77进行筛选，有2个化合物具有较好的细胞活性。进一步的PK结果表明，1个化合物具有较好的口服生物利用度（57.4%），具有进一步开发的价值。随后我们尝试将该化合物用于治疗三阴性乳腺癌，获得了较好的体外（抑制MDA-231乳腺癌细胞IC50：8.4 nM）和体内活性（将Y459注射到BALB/c-nu裸鼠瘤内后，病理切片显示肿瘤细胞大面积死亡，但口服效果较差）。同时，基于β2亚基活性口袋建立了计算机虚拟筛选模型，对NCI数据库虚拟筛选得到了一个先导化合物，其抑制β1、β2和β5的IC50值分别为2403 μM、15 μM及1130 μM，化合物对β2亚基具有很好的选择性，但活性不够强。通过本项目的研究，目前已经确证了筛选出的候选化合物在酶和细胞水平具有活性并且具有一定的酶选择性，为下一步将深入研究其详细作用机制奠定了很好的基础。本课题具有很好的应用前景。

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