磷脂酶Cε(PLCε)在皮肤真皮及表皮细胞中调控炎症细胞因子的机制研究

批准号:
81301360
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
胡立志
依托单位:
学科分类:
H1202.皮肤免疫性疾病
结题年份:
2016
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
朱云娟、张显志、任继玲、陈苓苓、路平、赵晓静、樊蒙雨
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中文摘要
磷脂酶Cε(PLCε)是Ras/Rap小G蛋白的效应因子。在DMBA/PMA皮肤癌诱导实验中发现PLCε基因敲除小鼠与对照组相比皮肤癌的发生与恶化明显受到了抑制,证明了PLCε直接或间接地抑制皮肤肿瘤的发生与发展。但PLCε并未影响到细胞的增值与分化。暗示了PLCε是间接的(炎症反应)参与到皮肤肿瘤的抑制。PMA诱发的皮肤炎症以及接触性皮炎模型实验中发现PLCεKO小鼠与对照组相比炎症抑制显著。其主要表现是在非免疫性细胞(如皮肤成纤维细胞,角质形成细胞)所诱导的炎症细胞因子的抑制。当PLCε在表皮过剩表达时能够诱发类似牛皮癣的慢性皮肤炎症。进一步证明了PLCε在炎症反应中的重要作用。但其机制尚未清楚。所以了解PLCε在炎症反应的尤其是如何调控炎症细胞因子的产生机制机理具有重要意义。通过对PLCε调控炎症细胞因子的机制研究为其可能作为新型抗炎症药及抗肿瘤药物分子靶点奠定基础。
英文摘要
Phospholipase Cε (PLCε) is the phosphoinositide-specific PLC regulated by the ras proto-oncogene product Ras and Rap1. PLCε knockout (KO) mice are resistant to two-stage skin chemical carcinogenesis initiated by 7,12-dimethylbenz[a]anthracene and promoted by phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA). However, PLCε is not involved in cell proliferation and differation. This suggests that PLCε may reduce tumor promotion and development through inflammatory responses. In PLCε KO mice, inflammations such as that induced by PMA, associated with tumorigenesis and the elicitation phase of allergic contact hypersensitivity are attenuated compared to wild-type mice. Conversely, overexpressions of PLCε in the epidermis result in the development of skin inflammation that has similar characteristics of psoriasis in human. All of the data show that PLCε plays an important role in the regulation of pro-inflammatory molecule expression in non-immune cells such as keratinocytes and fibroblasts. This serves to augment inflammation and most likely to promote tumorigenesis. Results suggest that PLCε could be a molecular target for therapies of inflammatory diseases and prevention of carcinogenesis. However, to develop the therapeutic methods to target PLCε, there are numerous problems that need to be solved. It is monumental to study the mechanisms of pro-inflammatory molecules expression in non-immune cells regulated by PLCε to develop therapeutic methods that can control inflammation and prevent cancer promotion.
磷脂酶Cε (Phospholipase Cε,PLCε),是Ras/Rap小G蛋白的效应因子,前期研究发现PLCε在成纤维细胞和角质形成细胞中大量表达,且参与调控炎性细胞因子的诱导,在皮肤炎症中发挥重要作用,但机制尚未清楚。本课题利用皮肤屏障功能的模型,体外细胞培养实验以及皮肤创伤愈合模型进一步探索PLCε在非免疫细胞中对炎症细胞因子的调控机制。在皮肤屏障破坏的模型中,我们发现PLCε促进皮肤屏障破坏后的重建过程,并推测IL-22,IL-24为PLCε的关键上游因子。体外细胞培养实验验证了IL-22可直接活化角质形成细胞PLCε,IL-24 经由JAK/STAT3信号传到通路直接活化成纤维细胞PLCε。皮肤创伤愈合模型中,PLCεKO小鼠创缘组织中炎症反应明显减轻。Col6a1,Col17a1胶原的沉积及MMP1,MMP8,MMP9,MMP13等基质金属蛋白酶的表达在PLCεKO小鼠中也明显受到抑制进而影响瘢痕形成。体外细胞培养实验进一步探究Th衍生因子IL-17与PLCε的关系,我们发现在成纤维细胞体系中,IL-17可诱导IL-6的产生,IL-6再活化PLCε诱导新的炎症细胞因子的调控机制。本课题揭示了PLCε在创伤愈合及屏障维护中的作用,确立了PLCε上下游关键分子,为PLCε作为皮肤创伤后缓解瘢痕形成,治疗皮肤屏障功能破坏等相关疾病的药物靶点奠定工作基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Reciprocal role of vitamin D receptor on beta-catenin regulated keratinocyte proliferation and differentiation.
维生素 D 受体对 β-连环蛋白调节角质形成细胞增殖和分化的相互作用。
DOI:--
发表时间:2014
期刊:Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
影响因子:4.1
作者:Hu, Lizhi;Bikle, Daniel D;Oda, Yuko
通讯作者:Oda, Yuko
Ablation of coactivator Med1 switches the cell fate of dental epithelia to that generating hair.
共激活剂 Med1 的消融将牙上皮细胞的命运转变为生成毛发的细胞。
DOI:10.1371/journal.pone.0099991
发表时间:2014
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Yoshizaki K;Hu L;Nguyen T;Sakai K;He B;Fong C;Yamada Y;Bikle DD;Oda Y
通讯作者:Oda Y
Phospholipase Cepsilon deficiency delays the early stage of cutaneous wound healing and attenuates scar formation in mice.
磷脂酶 Cepsilon 缺乏会延迟小鼠皮肤伤口愈合的早期阶段并减弱疤痕形成。
DOI:--
发表时间:2017
期刊:Biochem Biophys Res Commun
影响因子:--
作者:Ren, Jiling;Man, Maoqiang;Liu, Peimei;Hu, Lizhi
通讯作者:Hu, Lizhi
Novel T-cell epitopes on Schistosoma japonicum SjP40 protein and their preventive effect on allergic asthma in mice
日本血吸虫SjP40蛋白T细胞新表位及其对小鼠过敏性哮喘的预防作用
DOI:10.1002/eji.201545775
发表时间:2016-05-01
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY
影响因子:5.4
作者:Ren, Jiling;Hu, Lizhi;Liu, Peimei
通讯作者:Liu, Peimei
DOI:10.1016/j.dsi.2015.04.009
发表时间:2015-06-01
期刊:DERMATOLOGICA SINICA
影响因子:2.5
作者:Hu, Lizhi;Man, Huibin;Man, Mao-Qiang
通讯作者:Man, Mao-Qiang
Med1通过超级增强子时空特异性调控TGF-β信号通路对表皮稳态的影响及其机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:胡立志
- 依托单位:
转录共激活因子MED1和SRC3差异化调控VDR信号通路在表皮自我更新及其稳态维持中作用机制的研究
- 批准号:81972962
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:胡立志
- 依托单位:
VDR及其转录辅激活因子MED1对表皮干细胞的调控机制研究
- 批准号:81573075
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:胡立志
- 依托单位:
国内基金
海外基金
