基于乌头生物碱的代谢规律研究中药附子毒代动力学的生物标志性特征

本课题系统研究表明从毒代动力学认识附子的毒性是：1）附子毒性主要来源于双酯链生物碱；2）单酯链生物碱是附子在体内的主要暴露形式，服用水提附子而产生的毒性，应关注其单酯链生物碱；阐明生物利用度屏障中“CYP酶-外排转运蛋白”清除程序是机体防御和阻抗乌头生物碱毒性发生的重要机制。阐明CYP酶和外排转运蛋白，尤其是CYP3A4和P-gp，由于可共享结构相似的底物，在生物利用度屏障上形成的“CYP酶-外排转运蛋白”清除程序是机体防御和阻抗附子毒性发生的重要机制。在此机制研究中，首次证实CYP酶（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2D6）主要通过水解、羟基化、脱甲基及脱氢反应，使其极性增大有利于II相代谢继而被机体清除，完成对毒性成分双酯链生物碱的代谢解毒过程。CYP酶及水解酶作为双酯链乌头生物碱的解毒关键蛋白，其参与此清除途径的CYP酶亚型和其相应代谢产物可标示其解毒途径与方式，也可将双酯链乌头生物碱的代谢产物作为毒代动力学的解毒标示物（TK biomarkers），为进一步构建毒代动力学监控方法提供参考依据。因此，申请人深入阐述了乌头生物碱解毒途径，诠释其毒性发生的重要新机制，为有毒中药的毒性研究扩展新思路，提供新的解决方案。发表SCI文章6篇，获得广东省优秀博士学位论文1篇。