锌alpha2糖蛋白重塑脂肪细胞线粒体功能及分子机制研究

重塑白色脂肪细胞线粒体的生物合成和脂肪酸氧化功能，将白色脂肪细胞转分化为棕色脂肪样脂肪细胞，以脂肪储存表型向脂肪利用表型转变是肥胖及相关性疾病的治疗新策略。新的脂肪细胞因子锌α2糖蛋白（ZAG）能促进脂肪分解，同时还促进脂肪利用,增加产热和脂肪酸β氧化，但分子机制尚未明。本研究以脂肪细胞线粒体为切入点，运用基因转染技术，从分子水平、组织水平和动物体内实验探讨脂肪细胞线粒体的生物合成，脂肪酸β氧化与锌α2糖蛋白基因表达和分泌的关系，并探讨锌α2糖蛋白重塑脂肪细胞线粒体功能的环节及信号转导机制。研究首次发现锌α2糖蛋白促进脂肪细胞线粒体生物合成相关因子（PGC-1α、NRF-1及mtTFA等）基因表达，增加线粒体生物合成，向棕色脂肪样脂肪细胞转化，其作用通过PKA和p38MAPK信号通路介导。锌α2糖蛋白减轻营养性肥胖小鼠的体重及减少内脏脂肪积聚，与锌α2糖蛋白促进线粒体生物合成相关因子的表达有关。而且，首次证实罗格列酮改善db/db小鼠的糖脂代谢可通过上调锌α2糖蛋白及线粒体生物合成相关因子PGC-1α、NRF-1、NRF-2、mtTFA的mRNA和蛋白表达，促进线粒体脂肪酸β氧化功能恢复，减少内脏脂肪积聚。该项目的实施为进一步明确锌α2糖蛋白与肥胖的关系及动员脂肪分解的新机制，寻找新的肥胖治疗靶点具有重要的意义。