IL-33/ST2介导胰腺特异性ST2+CCR2+Treg保护β细胞的作用及机制研究
结题报告
批准号:
81603122
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
17.3 万元
负责人:
鲁憬莉
依托单位:
学科分类:
H3504.抗炎与免疫药物药理
结题年份:
2019
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
郭丰、魏涵、王华、梁艳、刘克锋、谷红丽
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中文摘要
调节性T细胞(Treg)是1型糖尿病(T1D)等自身免疫性疾病治疗领域的持续热点。然而,Treg因表面标记不同而功能各异,这直接决定其治疗成败。最新研究发现具有治疗作用的Treg广泛表达IL-33/ST2,且已明确后者可通过多种机制活化和诱导“组织特异性Treg”发挥疗效。然而,相关研究在T1D中尚未见报道。我们前期发现IL-33/ST2不仅延缓NOD小鼠发病,还能诱导胰腺高表达多种功能分子的ST2+CCR2+Treg产生。因此我们提出假说:IL-33/ST2通过调控胰腺特异性ST2+CCR2+Treg发挥保护β细胞的作用。本项目拟采用NOD、NOD-scid小鼠,结合体外实验及ST2+CCR2+Treg过继转移方法,阐明IL-33/ST2诱导ST2+CCR2+Treg表型和功能的方式,验证其治疗T1D的效果,并探讨其抑制β细胞自身免疫损伤的细胞和分子机制。本研究将为T1D治疗提供新思路。
英文摘要
Currently, regulatory T cell (Treg) is the hot target in the therapeutic field of autoimmune diseases such as type 1 diabetes (T1D). However, the phenotype of Tregs determines their function, which directly affects their effects on autoimmunity. There is new evidence that those therapeutic Tregs widely express IL-33/ST2, and the latter can activate and induce tissue-specific Treg, but their roles in T1D have not been studied. Our previous work demonstrated that IL-33/ST2 delayed the onset of T1D, and induced production of pancreatic-specific ST2+CCR2+Treg that highly expressed functional markers, activation factors and homing molecules. Therefore, we propose that IL-33/ST2 may regulate pancreatic-specific ST2+CCR2+Treg to protect β cells. In this project, we will use NOD and NOD-scid mice, combining with in vitro and ST2+CCR2+Treg adoptive transfer experiments, to elaborate the role of IL-33/ST2 in regulating ST2+CCR2+Treg, confirm its protective effects in T1D, and elucidate cellular and molecular mechanisms that are responsible for inhibiting autoimmune destruction of β cells. The results of these studies are likely to contribute to a novel understanding to prevent T1D.
细胞因子白介素(interleukin)-33 (IL-33)为IL-1家族成员,是免疫细胞和组织细胞在机体受到损伤时释放并发挥“警报素”作用的警报分子。IL-33能够与免疫细胞表面的受体ST2结合,调控多种免疫细胞的增殖、分化、活化、功能,进而影响疾病的发生与发展。本项目研究了 IL-33通过重建自身免疫性糖尿病小鼠的免疫耐受影响疾病发生发展,以及IL-33对ob/ob小鼠糖脂代谢紊乱的作用及其可能机制。在NOD/LtJ小鼠中,IL-33减低糖尿病的发病率及延缓疾病的发生;降低胰腺免疫细胞浸润,增加insulin+胰岛数量,增加抗凋亡分子Bcl2的表达,降低促凋亡分子Caspase3的表达,增加胰腺p-Akt和p-PI3K的表达;增加CD4+CD25+Foxp3+Treg 细胞数量及ST2和GATA3的表达,胰腺淋巴结Foxp3, Ctla4, Gata3 mRNA表达增加;IL-33刺激脾脏细胞高表达p44/42 (Erk) ,p38 MAPK, CD39 。在ob/ob小鼠中,IL-33显著降低ob/ob小鼠血糖、体重,改善葡萄糖耐量,降低血清甘油三酯水平;IL-33减少肝脏组织脂肪聚集,降低脂肪细胞的大小,维持胰岛正常结构;IL-33降低脂肪组织炎症因子Ccl2 和Il1a的mRNA水平,提高脾淋巴细胞Cd73和Cd39的mRNA水平。同时,IL-33升高肝脏组织核受体LXR和PPARγ的表达。本研究证实了IL-33对糖尿病的保护作用,为其作为潜在的糖尿病治疗靶点提供了证据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Interleukin-33 prevents the development of autoimmune diabetes in NOD mice
Interleukin-33 可预防 NOD 小鼠患自身免疫性糖尿病
DOI:10.1016/j.intimp.2019.02.018
发表时间:2019-05-01
期刊:INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
影响因子:5.6
作者:Lu, Jingli;Liang, Yan;Zhang, Xiaojian
通讯作者:Zhang, Xiaojian
DOI:--
发表时间:2017
期刊:Cell Physiol Biochem.
影响因子:--
作者:Zhang C;Li L;Feng K;Fan D;Xue W;Lu J
通讯作者:Lu J
Unique Features of Pancreatic-Resident Regulatory T Cells in Autoimmune Type 1 Diabetes.
胰腺驻留调节性 T 细胞在自身免疫 1 型糖尿病中的独特特征
DOI:10.3389/fimmu.2017.01235
发表时间:2017
期刊:Frontiers in immunology
影响因子:7.3
作者:Lu J;Zhang C;Li L;Xue W;Zhang C;Zhang X
通讯作者:Zhang X
DOI:10.3389/fimmu.2019.01173
发表时间:2019
期刊:Frontiers in Immunology
影响因子:7.3
作者:Lu Jingli;Zhao Junjie;Meng Haiyang;Zhang Xiaojian
通讯作者:Zhang Xiaojian
DOI:doi: 10.1002/cti2.1122
发表时间:2020
期刊:Clinical & Translational Immunology
影响因子:5.8
作者:Jingli Lu;Jiyun Liu;Lulu Li;Yan Lan;Yan Liang
通讯作者:Yan Liang
IL-33/ST2通过Tregs介导“代谢-免疫”双向调控机制治疗肥胖诱导糖尿病的研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    鲁憬莉
  • 依托单位:
国内基金
海外基金