PI3K/Akt/mTOR信号通路及其调控的细胞自噬在嗜酸粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎伴息肉发病机制中作用的研究

The pathogenesis of eCRSwNP is complex and remains unclear. Currently, eCRSwNP usually needs comprehensive treatments including surgery and drug. However, the therapeutic effect of eCRSwNP is unsatisfactory and eCRSwNP is likely to progress to refractory CRS. The persistent eosinophilic inflammations and tissue remodeling may be the major reasons for easy recurrence and obstinacy of eCRSwNP. The PI3K/Akt/mTOR signal pathway is closely related to the autophagy, and both of them play important roles in immune functions and inflammations and are closely related to eosinophilic inflammations and tissue remodeling. In the previous study, we found that the PI3K pathway was activated in the CRSwNP. To further exploring the nosogenesis of eCRSwNP and look for other treatment, in this study, from the levels of nasal polyps, cells and animal models, we use the inhibitors of PI3K pathway, inhibitors and agonists of autophagy to explore how the PI3K/Akt/mTOR signal pathway regulates the autophagy and their function in eosinophilic inflammations and tissue remodeling in eCRSwNP from the aspects of the protein, mRNA and morphological levels. It can offer new targets and theoretical basis for the treatments of eCRSwNP.

eCRSwNP病因复杂，具体发病机制尚不明确。目前，eCRSwNP采用手术结合药物的综合治疗，但是治疗效果不佳，常发展为难治性CRS。持续存在的嗜酸粒细胞性炎症和组织重塑可能是eCRSwNP易复发和难治的主要原因。PI3K/Akt/mTOR信号通路和细胞自噬关系密切，且两者在机体免疫和炎症中发挥重要作用，和嗜酸粒细胞性炎症、组织重塑密切相关。前期研究中，我们发现PI3K通路在CRSwNP中激活；为了进一步阐明eCRSwNP的发病机制、寻找治疗的新途径，本项目从鼻息肉组织、细胞和动物模型三种层面，采用PI3K通路抑制剂、自噬激动剂和抑制剂，从蛋白、mRNA和形态学等方面来研究PI3K/Akt/mTOR信号通路对细胞自噬的调控以及两者在eCRSwNP嗜酸粒细胞性炎症和组织重塑中的作用。本项目的开展将为治疗eCRSwNP提供新的靶点和全新的理论基础。

慢性鼻-鼻窦炎伴息肉（CRSwNP）发病机制并不明确，根据嗜酸粒细胞浸润情况，分为嗜酸粒细胞性CRSwNP（eCRSwNP）和非嗜酸粒细胞性CRSwNP（noeCRSwNP）。eCRSwNP术后极易复发，治疗效果不佳。磷脂酰肌醇-3-羟基酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路和细胞自噬广泛存在于多种细胞中，在eCRSwNP亦有作用。本课题研究发现：（1）eCRSwNP和noeCRSwNP患者鼻组织中PI3K/Akt/mTOR通路有一定程度活化，并伴有自噬水平下降。但eCRSwNP和noeCRSwNP患者之间并无差异。同时，eCRSwNP和noeCRSwNP患者鼻组织中嗜酸粒细胞性炎症和组织重塑水平升高。（2）通过建立eCRSwNP小鼠动物模型，采取经鼻和全身给药的方法，应用PI3K通路抑制剂LY294002、3-MA、AS605240以及自噬激动剂RAPA、自噬抑制剂CQ，证实：通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，可进一步促进细胞自噬，抑制嗜酸粒细胞性炎症，减轻eCRSwNP小鼠组织重塑的严重程度，并可减少eCRSwNP小鼠鼻息肉中2型固有淋巴细胞（ILC2s）数量。通过抑制细胞自噬，则有相反作用。（3）从嗜酸粒细胞和成纤维细胞的角度，应用自噬及PI3K/Akt/mTOR通路激动剂和抑制剂，进一步证实：抑制PI3K通路，可促进细胞自噬及线粒体自噬；激活PI3K通路，可抑制细胞自噬及线粒体自噬。细胞自噬及线粒体自噬水平升高，可进一步促进EOS及成纤维细胞凋亡、减少EOS迁徙和抑制嗜酸粒细胞性炎症；细胞自噬及线粒体自噬水平降低，可进一步减少EOS及成纤维细胞凋亡、增加EOS迁徙和促进嗜酸粒细胞性炎症。本课题的完成，进一步揭示了PI3K/Akt/mTOR通路和细胞自噬在CRSwNP，尤其是eCRSwNP中的作用，为寻找治疗eCRSwNP的新靶点，提供理论基础和实验依据。.此外，本课题从自噬和线粒体自噬的角度进一步研究了变应性鼻炎（AR）和局部变应性鼻炎（LAR）的发病机制。通过建立AR和LAR小鼠动物模型，发现：AR和LAR鼻组织中自噬和线粒体自噬水平明显升高。同时，AR和LAR鼻部ILC2s的自噬和线粒体自噬水平升高。本课题的完成从自噬和线粒体自噬，尤其是ILC2s自噬和线粒体自噬的角度，寻找AR和LAR治疗的新靶点。.

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