偏向性5-羟色胺2C受体激动剂的设计和研究

Biased agonism has recently become the most important research topic for G protein-coupled receptors (GPCRs). Biased agonists regulate the biological functions of GPCRs more precisely, and could potentially become a new generation of GPCR-targeted drugs. In previous work, we have studied a GPCR——the serotonin 2C (5-HT2C) receptor, and our current project would focus on the same receptor for the design and study of biased agonists. Our research will focus on the following aspects: (1) design and synthesis of both “G protein-biased” and “β-arrestin-biased” 5-HT2C agonists based on the natural product ergotamine; (2) structural biology study of the 5-HT2C receptor using biased agonists, to explore the structural basis for biased agonism; (3) structure-based rational design of 5-HT2C selective biased agonists; (4) evaluation of the pharmacokinetic and toxicity properties of selective compounds, and study of the possibility of 5-HT2C biased agonists as new drugs for schizophrenia using in vivo schizophrenia-like animal models. Expected results from these studies would provide further information on GPCR biased agonism using the 5-HT2C receptor as an example, which could guide the design of biased agonists targeting other GPCRs. Additionally, new anti-schizophrenia drugs with novel mechanism-of-action could potentially be discovered.

偏向性激活是GPCR研究的最新热点。偏向性激动剂能够更加精准地调节GPCR的下游信号通路，有潜力成为靶向GPCR的新一代药物。申请人在前期工作中积累了关于5-HT2C受体的研究经验，本项目将继续选取该受体为研究目标，进行偏向性激动剂的设计和研究：①通过对天然产物麦角胺的结构改造获取G蛋白-偏向和β-arrestin-偏向的5-HT2C受体激动剂；②以偏向性激动剂为工具进行5-HT2C受体的结构生物学研究，揭示其偏向性激活的结构基础；③通过基于结构的合理药物设计提高偏向性激动剂的选择性，获得对5-HT2C具有高选择性的化合物；④对高选择性化合物进行代谢性质、安全性，以及体内抗精神分裂症活性的评价，以考察其作为新型抗精神分裂症药物的潜力。预期的研究成果将为以5-HT2C受体为代表的GPCR的偏向性激活提供信息，为类似偏向性激动剂的设计提供指导，并有望获得具有全新作用机制的抗精神分裂症候选药物。

偏向性激活是G蛋白偶联受体（GPCR）研究的热点。偏向性激动剂能够精准调节GPCR的下游信号通路，有潜力成为靶向GPCR的新一代药物。本项目选取GPCR类药物靶标，进行偏向性激动剂的设计和研究，以期发现新的抗精神分裂症候选药物。经过系统的研究工作，本项目共设计合成了三个系列、超过120个新化合物，分别针对5-HT2C受体，以及多巴胺D3、D2受体研究了新化合物的亲和力活性、内在激动剂活性以及功能偏向性，并评价了部分新化合物的理化代谢性质，考察了优选化合物的体内抗精神分裂症药效和成药性。本项目的核心结果包括：（1）基于麦角林、2-苯基环丙基甲基胺（PCPMA）和氮杂麦角林三种不同的化学骨架，分别针对5-HT2C受体、多巴胺D3和多巴胺D2受体，设计合成了三个系列的新化合物；（2）采用不同的药理学方法，对所有新化合物进行了受体亲和力、内在活性和功能偏向性的研究，深入研究了不同的药理表征方式对于配体偏向性结论的影响，总结了偏向性GPCR配体研究的经验；（3）发现氮杂麦角林衍生物(-)-IHCH-7041，该化合物系统性的药理药效和理化代谢性质研究揭示了其良好的成药性、优于现有药物的体内抗精神分裂症活性，因此具有很大的开发价值和转化前景。综上，本项目的研究取得了很好的成果，并为后续的深入研究奠定了基础。本项目已在本专业权威杂志J Med Chem (2篇), Nat Comm (1篇)上发表3篇学术文章；已申请中国专利3篇，PCT专利1篇；并培养博士后2名，研究生2名。

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