GPR50在阿尔茨海默病中的作用及机制研究

批准号:
81271424
项目类别:
面上项目
资助金额:
65.0 万元
负责人:
马全红
依托单位:
学科分类:
H0912.神经退行性变及相关疾病
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
李文、王为华、范靓丰、黄娅、冯永杰、张文敏、王静、燕柯、尹凤婷
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中文摘要
GPR50是位于X染色体上的孤独GPCR,在阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)病人脑内发生变性的神经元上表达,说明GPR50可能在AD的病理发展中有重要作用。我们的初步研究亦发现:1)GPR50在APP/PS1小鼠皮层的蛋白淀粉斑周围表达;2)GPR50抑制Aβ产生;3)在SHSY5Y细胞上过表达GPR50可以保护细胞抵抗Aβ诱导的细胞毒性作用;4)GPR50可能参与tau磷酸化的过程。因此,本项目拟从Aβ产生、Aβ诱导的细胞毒性和神经突触毒性作用、tau磷酸化三个方面,利用细胞和小鼠模型,研究GPR50在AD的病理发展中的作用及机制,为治疗AD的药物研发,理解AD的病理发展机制提供有价值的参考数据。
英文摘要
G protein coupled receptors (GPCRs) play essential roles in drug development and neurodegenerative disease. GPR50,the x-lined orphan GPCR, is involved in the pathogenesis of Alzheimer's Disease(AD). Our preliminary data indicate: 1)GPR50 surrounds amyloud plaques in the cortex of APP/PS1 mice;2)GPR50 inhibits generation of Aβ possibly through binding to BACE;3) Overexpression of GPR50 in SHSY5Y cells protects cells from Aβ-induced toxicity;4)GPR50 may be involved in phosphorylation of tau. Therefore,this project is proposed to investigate the function and the mechanisms of GPR50 in generation of Aβ,Aβ-induced tocixity and tau pathology. The study will be expected to provide valuable data for target validation of AD and in understanding the pathogenesis of AD.
本项目利用细胞和小鼠模型,详细地分析了GPR50在Aβ产生、tau磷酸化中的调控作用和分子机制。我们发现BACE1经自噬-溶酶体途径降解。调控mTOR活性或CREB介导的转录途径均可调控BACE1的降解。另外,我们发现GPR50不仅激活自噬并作为自噬受体通过与自噬关键分子LC3结合,将Aβ产生过程中的关键酶BACE1,运送到自噬小体中降解,并且发现此过程依赖BACE1的泛素化程度。另一方面,我们发现GPR50通过PI3K信号通路影响tau的磷酸化,并亦可促进磷酸化tau的降解。除此之外,我们发现GPR50调控神经干细胞的增殖和神经发生,而在AD病人和模型小鼠脑内神经发生是下调的,并且这种下调可能与AD的认知障碍有关。因此,本项目通过这几个方面的分析,不仅阐述了Aβ产生、tau磷酸化调控的新机制,亦确定了GPR50是治疗阿尔茨海默病的新的重要药物靶点,为未来研发基于GPR50为靶标的治疗AD的药物筛选提供了前期数据。项目负责人做为通讯作者发表SCI文章10篇,申请国内专利2项。并有两篇文章正在整理中。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.4161/cam.28802
发表时间:2014-07
期刊:Cell Adhesion & Migration
影响因子:3.2
作者:De-En Xu;Wen-Min Zhang;Zara Zhuyun Yang;Hong-mei Zhu;Ke Yan;Shao Li;D. Bagnard;G. Dawe;
通讯作者:De-En Xu;Wen-Min Zhang;Zara Zhuyun Yang;Hong-mei Zhu;Ke Yan;Shao Li;D. Bagnard;G. Dawe;
DOI:10.1111/j.1365-2796.2010.02315.x
发表时间:2011-01
期刊:Journal of internal medicine
影响因子:11.1
作者:Morgan D
通讯作者:Morgan D
Lamotrigine attenuates deficits in synaptic plasticity and accumulation of amyloid plaques in APP/PS1 transgenic mice
拉莫三嗪减轻 APP/PS1 转基因小鼠的突触可塑性缺陷和淀粉样斑块的积累
DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2014.06.009
发表时间:2014-12-01
期刊:NEUROBIOLOGY OF AGING
影响因子:4.2
作者:Zhang, Mao-Ying;Zheng, Chuan-Yi;Xu, Ru-Xiang
通讯作者:Xu, Ru-Xiang
TDP-43 interaction with the intracellular domain of amyloid precursor protein induces p53-associated apoptosis
TDP-43 与淀粉样前体蛋白胞内结构域相互作用诱导 p53 相关细胞凋亡
DOI:10.1016/j.neulet.2014.03.075
发表时间:2014-05
期刊:Neuroscience Letters
影响因子:2.5
作者:Chen, Li-Hua;Wen, Zhong-Min;Zhao, He-Qing;Ma, Quan-Hong
通讯作者:Ma, Quan-Hong
Disrupted-in-Schizophrenia-1 Attenuates Amyloid-beta Generation and Cognitive Deficits in APP/PS1 Transgenic Mice by Reduction of beta-Site APP-Cleaving Enzyme 1 Levels.
Disrupted-in-Schizophrenia-1 通过降低 β 位点 APP 裂解酶 1 水平,减轻 APP/PS1 转基因小鼠中淀粉样蛋白 β 的生成和认知缺陷。
DOI:--
发表时间:2016
期刊:Neuropsychopharmacology
影响因子:7.6
作者:Zhang, Yan;Schachner, Melitta;Ma, Quan-Hong;Xu, Ru-Xiang
通讯作者:Xu, Ru-Xiang
少突胶质细胞谱系细胞的自噬在衰老相关性认知下降中的作用和机制
- 批准号:92049120
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2020
- 负责人:马全红
- 依托单位:
GPR50介导的线粒体自噬在自闭症中的调控作用及机制
- 批准号:81870897
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:61.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:马全红
- 依托单位:
TRIM32在自闭症谱系障碍中的病理作用及机制研究
- 批准号:81671111
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:62.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:马全红
- 依托单位:
TAG1/APP信号通路调控的miRNA及其在神经前体细胞增殖和分化中的作用机制
- 批准号:31171313
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:马全红
- 依托单位:
国内基金
海外基金
