雷公藤内酯醇诱导骨髓瘤细胞凋亡靶蛋白的筛选及其分子机制研究

本课题以雷公藤（TPL）为基本结构，应用药物化学方法合成新的衍生物雷公酮，后者与骨髓瘤细胞作用前后的细胞制备的匀浆以及细胞匀浆与TPL作用，经双向电泳与质谱分析探寻TPL直接作用的靶蛋白。结果电泳显示靶蛋白条带较多，需要进一步洗脱或改变雷公酮的浓度。此时，我们发现美国人Titov在natrue Chemical Biology杂志上发表了寻找到雷公藤的靶蛋白是XBP。因此，继续做这部分研究已经没有意义了。因此，我们按照标书的后一部分内容，研究了TPL克服耐药的机制。我们发现，TPL能增加耐药骨髓瘤的糖皮质激素受体，从而增加耐药细胞对激素的敏感性，该结果不被骨髓瘤最重要的调控因子-白介素6的阻断。进一步发现TPL与地塞米松联合使用能增加对骨髓瘤细胞的生长抑制作用，促进细胞凋亡。同时发现TPL能下调microRNA142-5p与181a的表达，后两种微小RNA能抑制糖皮质激素受体的表达，因此，我们得出，TPL是通过下调微小RNA142-5p与microRNA181a的表达，进而促进骨髓瘤细胞糖皮质激素受体的表达，改变耐药细胞对激素的耐药，从而提高杀伤骨髓瘤细胞的效果。microRNA142-5p与microRNA181a可能就是TPL的作用靶点或作用靶点之一。为骨髓瘤的治疗可能提供了新的方法。.课题组共发表SCI论文2篇，培养了1名博士研究生与1名博士后。在本课题的资助下，作为“多发性骨髓瘤耐药机制及新疗法的应用研究”成果的主要内容，课题组获得了2012年浙江省科技进步二等奖。