化疗药物对转录因子Ikaros降解机制的研究

批准号:
81400125
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
贺立彩
依托单位:
学科分类:
H0809.白血病
结题年份:
2017
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
顾海华、陈尚、朱真锋、杨英梅、赵苓旭、杨晓、况凌云
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中文摘要
转录因子Ikaros在造血系统的发育和分化中发挥着非常重要的作用。Ikaros基因的缺失会导致淋巴系细胞分化出现早期的阻断和粒系细胞分化部分障碍。临床研究显示Ikaros的异常表达与白血病的发生和预后密切相关。我们在前期工作中发现肿瘤化疗药物依托泊苷(etoposide)处理白血病细胞时IK1(Ikaros全长亚型)蛋白水平发生下调,IK1蛋白的半衰期显著缩短,进一步的研究结果表明IK1蛋白的减少是由于蛋白酶体途径降解加速所致。本研究拟通过构建截短体寻找参与Ikaros降解的自身关键区域,通过免疫沉淀耦联质谱技术等试验寻找参与Ikaros降解的相互作用蛋白并对其进行验证。该降解机制的深入研究将揭示维持Ikaros蛋白稳定的关键因素,为化疗用药对造血系统产生的不良影响提供解决方法。对肿瘤化疗用药具有指导意义并可能为造血细胞的发育和分化调控提供新的理论和方法。
英文摘要
Ikaros is an important transcription factor involved in the development and differentiation of hematopoietic cells.In the absence of Ikaros, lymphoid cell differentiation is blocked at a very early stage and myeloid cell differentiation is also effected. Clinical research showed that Ikaros deletions are associated with poor prognosis in leukemia.Our previous study showed that chemotherapeutic drugs treatment could reduce the expression of IK1 (full-length Ikaros) protein in leukemic cells. We demonstrated that etoposide treatment could shorten the half-life of IK1 and the degradation of IK1 was mediated by the ubiquitin-proteasome system. To further investigate the molecular mechanism of IK1 degradation, we are planning to construct four truncated genes of IK1 to identificate the key domain of IK1 mediated degradation and take immunoprecipitation (IP) coupled with LC-MS/MS to identificate interacting proteins. Further exploration of the mechanisms underlying Ikaros degradation may lead to identification of Ikaros protein stability determinants, providing solutions for the negative effects of chemotherapy on hematopoiesis. Furthermore, this study will also contribute to guiding chemotherapeutic drugs treatment. Finally it may provide the new strategy to regulate the development and differentiation of hematopoietic cells.
转录因子Ikaros在造血系统的发育和分化中发挥着非常重要的作用。Ikaros基因的缺失会导致淋巴系细胞分化出现早期的阻断和粒系细胞分化部分障碍。临床研究显示Ikaros的异常表达与白血病的发生和预后密切相关。我们在研究中发现肿瘤化疗药物依托泊苷(etoposide) 处理白血病细胞后IK1(Ikaros全长亚型)蛋白水平发生下调,IK1蛋白的半衰期显著缩短,进一步研究结果表明IK1蛋白的减少是由于蛋白酶体途径降解加速所致。接下来,我们通过构建截短体找到了参与Ikaros降解的自身关键区域,通过免疫沉淀耦联质谱技术发现KCTD5是调控Ikaros 降解的关键相互作用蛋白,并对其进行了验证。本研究揭示了维持Ikaros蛋白稳定的关键因素,为化疗用药对造血系统产生的不良影响提供了解决思路。
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Targeting Androgen Receptor in Treating HER2 Positive Breast Cancer.
靶向雄激素受体治疗 HER2 阳性乳腺癌
DOI:10.1038/s41598-017-14607-2
发表时间:2017-11-06
期刊:Scientific reports
影响因子:4.6
作者:He L;Du Z;Xiong X;Ma H;Zhu Z;Gao H;Cao J;Li T;Li H;Yang K;Chen G;Richer JK;Gu H
通讯作者:Gu H
DOI:--
发表时间:2017
期刊:中国病理生理杂志
影响因子:--
作者:贺立彩;史柳芝;巩瑞;杜转运;顾海华;吕建新
通讯作者:吕建新
DOI:--
发表时间:2015
期刊:中国病理生理杂志
影响因子:--
作者:贺立彩;陈尚;朱真锋;干军;虞慧敏
通讯作者:虞慧敏
DOI:--
发表时间:2016
期刊:中国病理生理杂志
影响因子:--
作者:贺立彩;朱真锋;郑倩倩;陈尚;顾海华
通讯作者:顾海华
Mammary tumor growth and metastasis are reduced in c-Kit mutant Sash mice.
c-Kit 突变 Sash 小鼠乳腺肿瘤生长和转移减少
DOI:10.1002/cam4.696
发表时间:2016-06
期刊:Cancer medicine
影响因子:4
作者:He L;Zhu Z;Chen S;Wang Y;Gu H
通讯作者:Gu H
PRQ调控Wnt/β-catenin信号通路抗Imatinib耐药性慢性髓系白血病作用机制研究
- 批准号:LTGY23H080005
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:0.0万元
- 批准年份:2023
- 负责人:贺立彩
- 依托单位:
国内基金
海外基金
