金属蛋白酶抑制剂药物支架的研究及其在结肠吻合口漏修补中的安全性评价

研究背景.结肠吻合口漏发生后肠内容物反复污染漏口以及金属蛋白酶活性显著增高，是漏口难以愈合的主要原因，治疗上需要二次手术，治疗周期长，病人痛苦大；在前期研究中我们研究了一种使用内支架结肠吻合方法，在此基础上我们研究一种能抑制金属蛋白酶活性的可降解药物支架，植入肠腔后隔离漏口的同时能抑制金属蛋白，从根源上解决结肠吻合口漏治疗困难的问题，但这种药物支架应用于临床前还有很多问题有待研究。..研究目的.本研究拟测定制备的药物支架脱氧土霉素的释放规律，明确药物支架的毒性、对细胞增殖和凋亡的影响、对肠粘膜屏障及疤痕组织增生的影响，并评价这种支架对漏口及吻合口愈合的作用效果，评价这种方法的可行性安全性，为药物支架的改进及临床应用提供依据。..研究内容及结果.本研究实施过程中，课题组研发并制造了一种全新的脱氧土霉素涂层聚乳酸肠吻合支架，采用HPLC法测定脱氧土霉素生物可降解支架体外释放率，结果发现载药量为1mg的脱氧土霉素生物可降解支架在体外PBS溶液中释放模式符合实验设计的目的和预期，第1天的释放率即高达77.24%；第3天的累计释放率为87.08%；第7天累计释放率已达97.4%；第13天起停止释放。课题组观察脱氧土霉素生物可降解支架在体外对成纤维细胞的毒性作用，脱氧土霉素生物可降解支架对成纤维细胞的形态、生长代谢和增殖不构成明显损害，满足体内植入的要求。课题组通过动物实验观察脱氧土霉素生物可降解支架对结肠吻合口愈合过程的影响并评估了同时评估脱氧土霉素涂层支架一期治疗猪结肠吻合口漏的可行性及其对肠粘膜屏障功能的影响，结果证实脱氧土霉素生物可降解支架应用于猪结肠吻合安全可靠，对结肠粘膜无明显毒性作用，脱氧土霉素生物可降解支架在术后早期可抑制MMP-2 mRNA表达，提高吻合口爆破压，促进结肠吻合口愈合，脱氧土霉素涂层药物支架一期治疗猪结肠吻合口瘘安全有效，可以抑制吻合口处MMP表达，不影响肠粘膜屏障功能。..结论.完成了脱氧土霉素涂层聚乳酸肠吻合支架的设计制备；通过细胞实验和动物实验验证了这种药物涂层支架安全性及应用于肠吻合及漏口漏一期修补的安全性、可行性，为药物支架的临床应用提供依据。