良性心理应激抑制肿瘤作用及其免疫调控机制：基于丰富生存环境小鼠肿瘤模型的研究

Cancer is a systemic disease, and the process leading to tumor formation is regulated by the host's nervous, endocrine, and immune systems, which are largely influenced by a wide variety of macroenviromental factors including psychological stress. However, there is few experimental prospective research to further investigate the effect of psychological stress on tumor development and procession, as well as the underlying mechanisms. The enriched environment (EE) rearing is a commonly used paradigm to mimic the effect of eustress, a positive psychological response, in mice. EE housing has been demonstrated to have positive effects not only on the nervous and endocrine system but also on the immune system. However, further studies are required to determine the antitumor effect of EE housing in various tumor models and elucidate its underlying mechanisms. Based on our previous studies, the present research project will investigate the antitumor effect of EE housing in various mouse models for common cancers. Further, we will investigate the role of NK cell and T lymphocyte in EE-induced tumor inhibition to characterize the underlying mechanism involving the regulation of EE on tumor immunity. We will establish multiple effective and reliable tumor models in EE housing mice, which can provide powerful tools for experimental research on the role of psychological stress in cancer development and progression. More importantly, this research will provide solid evidence to demonstrate an important role of brain-immune axis in cancer development and shed new light on how psychological stress influences tumor growth. In addition, it will open the way toward novel strategies or targets for both therapeutic and preventive intervention in cancer.

肿瘤是一种系统性疾病，机体系统网络对肿瘤的形成具有重要的调控作用。心理应激反应能调节机体系统网络的平衡，但其在肿瘤发生发展中的作用及机制尚缺乏模式生物学实验研究。丰富生存环境（Enriched environment，EE）饲养能在小鼠中模拟良性心理应激反应，对神经、内分泌、免疫系统均具有正向调节作用，但其对肿瘤的影响有待进一步研究。本研究将在课题组前期工作基础上，建立和筛选有效的EE小鼠抑瘤模型，明确EE对肿瘤发生发展的作用。并从免疫机制角度入手，重点分析NK细胞、T淋巴细胞在EE抑瘤中的作用，深入探讨EE的抑瘤作用机制。本项目的开展将为心理应激与肿瘤相关性的模式生物学研究提供可靠的动物模型，其结果将为肿瘤的心理应激调控作用及机制提供实验证据和进一步的研究方向，并可为肿瘤的预防和干预提出全新见解和措施。

心理应激与肿瘤的发生发展关系密切，然而其作用和机制尚未阐明。丰富生存环境（Enriched environment，EE）饲养能诱导小鼠的良性心理应激反应，对神经、免疫系统有着重要的正向调节作用，而其对肿瘤发生发展的影响有待于进一步的研究。本项目将EE应用于多种常见肿瘤的小鼠模型中，观察其对肿瘤发生发展以及治疗的影响。在明确EE具有普遍抑瘤作用的基础上，从免疫机制角度入手，深入探讨了免疫效应细胞介导EE抑瘤的作用及分子机制。同时，从肿瘤细胞对EE的反应出发，重点分析了EE引起的肿瘤基因表达谱改变，及其在EE抑瘤作用中的可能机制。本项目的研究发现，EE不仅对多种恶性肿瘤移植瘤具有显著的抑制作用，还能抑制自发肿瘤的形成以及肿瘤的转移，充分地证实了EE对常见肿瘤具有普遍的抑制作用。同时，本项目还首次发现EE能明显促进肿瘤对化疗药物的敏感性，从而能协同增强化疗药物的疗效。上述结果提示良性心理应激干预不仅能作为一种新的肿瘤辅助治疗策略，还有望成为一种有效的肿瘤化疗增敏措施，运用于肿瘤联合治疗中。从免疫系统入手的机制研究发现，NK细胞是介导EE抑瘤作用的主要免疫效应细胞。EE一方面能通过上调NK细胞活化受体NKG2D的表达，从而促进其对肿瘤细胞的杀伤活性。另一方面，EE能上调NK细胞趋化因子受体CCR5的表达，从而促进其在肿瘤组织中的侵润。上述研究成果阐明了EE抑瘤作用中NK细胞相关的分子机制，为进一步探讨EE调控NK细胞抗肿瘤免疫的上游机制奠定了基础。此外，本项目还首次对EE小鼠肿瘤基因表达改变进行了转录组和蛋白质组的联合研究，并通过生物信息学分析发现，差异表达基因主要集中于线粒体，且几乎所有差异表达的线粒体基因均受EE影响而下调，提示了线粒体功能抑制可能也是EE抑瘤作用的下游机制之一。从受EE调控的线粒体基因出发，有望鉴定出新的肿瘤相关基因。综上所述，本项目证实EE对肿瘤的发生发展具有普遍的抑制作用，并发现EE能增强肿瘤对化疗的敏感性。同时，本项目阐明EE促进NK细胞抗肿瘤免疫的作用及机制，并发现线粒体功能抑制可能是EE抑瘤作用下游分子机制。本项目的研究成果为肿瘤的心理应激调控作用及机制提供了新的实验证据和进一步的研究方向，并有望为肿瘤防治提供新的策略和靶点。

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