快肌与慢肌失神经支配后不同转归的机制研究

本项目通过快肌与慢肌失神经支配及神经再支配过程中形态学和功能学观察，发现快慢肌存在不同的转归。主要表现在与快肌相比，失神经支配后慢肌的肌肉湿重比较小、肌纤维截面积比率较低、超微结构较不完整、运动终板破损更严重，肌肉收缩能力下降更明显；在神经再支配过程中慢肌的恢复程度与速度也不如快肌。蛋白质组学研究发现失神经支配后快慢肌的蛋白表达谱存在差异，差异表达的蛋白主要涉及蛋白泛素化降解、抗凋亡、突触转运以及肌肉收缩能力等方面，它们可能在失神经肌萎缩快慢肌不同归过程中发挥着重要作用。在此基础上通过pathway分析发现，与蛋白泛素化降解相关的蛋白—TRAF6与失神经肌萎缩密切相关。通过坐骨神经离断模型，采用分子生物学技术研究结果显示，TRAF6及其下游两个靶基因（肌肉特异性泛素连接酶：MuRF1和MAFbx）在失神经支配后快肌与慢肌中均呈表达逐渐上升趋势，但在慢肌中的上升趋势较快肌更为明显；抑制TRAF6的表达，可降低MuRF1和MAFbx的表达、减轻失神经支配后的肌萎缩。过表达miR-351，可有效抑制TRAF6及其下游靶基因（MuRF1和MAFBx）的表达，延缓失神经支配后的肌萎缩。本研究结果提示，TRAF6是失神经肌萎缩发生过程中的一种重要蛋白，靶向抑制TRAF6可降低泛素连接酶MAFbx和MuRF1的表达以延缓失神经肌萎缩的进程，深入探讨其在失神经肌萎缩过程中分子机制，将有助于阐明失神经肌萎缩的发生发展，为失神经肌萎缩的临床防治提供新的策略。