靶向细菌自转运粘附素中庚糖基化修饰的单克隆抗体的制备

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21807112
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.2万
  • 负责人：
    李翔
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    B0702.生物分子的化学生物学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Preventing pathogen adhesins from binding to host cells thereby reducing bacterial virulence，termed as bacterial anti-adhesion therapy, is a new solution for treating bacterial infections in recent years. Involved in bacterial adhesion, aggregation, infection, biofilm formation, serum resistance and bacterial toxicity, autotransport adhesins have been considered as effective target in anti-adhesion therapy. Recent studies have shown that a new family of bacterial autotransporter heptosyl-transferase (BAHT) catalyzed the heptosylation of serine of the autotransport adhesin, such as AIDA-I and TibA, to achieve bacterial adherence to host cells. Our aims are to synthesize Ser-O-Hep glycopeptides and produce the corresponding monoclonal antibody that can specifically target Ser-O-Hep. The results not only afford a more robust chemical synthesis of Ser-O-Hep, but also an effective tool for detecting Ser-O-Hep modified glycoproteins, thus accelerating the exploration of Ser-O-Hep in various pathogenic bacteria. Furthermore, the monoclonal antibody is helpful for developing new generation of small molecules as well as antibody-type anti-bacteria drugs targeting adhension.
阻止致病菌粘附素粘附宿主细胞从而降低细菌毒力，被称为细菌抗粘附治疗，是近年来治疗细菌感染的新途径。自转运蛋白参与细菌的黏附、聚集、侵染、生物膜形成、血清抗性和细菌毒性等生理过程，阻止此类自转运粘附素与宿主细胞的结合是一种有效的细菌抗粘附治疗手段。最近的研究表明，一组新型的七碳糖转移酶家族，能够催化AIDA-I和TibA等自转运黏附素上丝氨酸发生庚糖糖基化修饰，从而实现细菌对宿主细胞的粘附。本课题拟合成Ser-O-Hep修饰糖肽从而制备能够特异性靶向Ser-O-Hep修饰的单克隆抗体，研究结果不仅能为Ser-O-Hep的化学合成提供更有效的制备方法，还将为Ser-O-Hep修饰糖蛋白的研究提供更为有效的检测工具，从而加速对多种病原细菌中Ser-O-Hep修饰的探索，更为发展新一代小分子以及抗体类细菌抗粘附药物提供新的理论指导。

结项摘要

阻止自转运粘附素与宿主细胞的结合是一种有效的细菌抗粘附治疗手段。一组新型的七碳糖转移酶家族，能够催化AIDA-I和TibA等自转运黏附素上丝氨酸发生庚糖糖基化修饰，从而实现细菌对宿主细胞的粘附。本课题经过三年的研究，顺利并超额完成项目任务书中制定的相关工作。我们首先利用Wittig反应构建出新的七碳糖骨架，随后Sharpless不对称氧化反应的成功应用使得我们得到了6位两种绝对构型的庚糖。在硫苷和三氯亚胺酯介导的糖基化反应的帮助下，我们成功获得了与生物体内糖基化修饰构型一致的丝氨酸庚糖。利用多肽固相合成方法获得相应的糖肽后，以这两种构型的庚糖肽作为半抗原，我们使用动物免疫、杂交瘤融和筛选的方法制备出具有高度构型选择性的丝氨酸庚糖基化修饰（Ser O-Hep）的单克隆抗体Anti-Serhep1a-M和Anti-Serhep1b-M。通过免疫印迹分析进一步验证两个单抗对细菌外源性蛋白及内源性蛋白的特异性识别。此外，Anti-Serhep1a-M和Anti-Serhep1b-M可通过剂量依赖性的方式，有效抑制DAEC细菌对于宿主细胞的粘附，而不影响细菌及宿主细胞的生长。本项目首次报道特殊的丝氨酸庚糖基化修饰多肽的合成以及相应抗体的制备，不仅为随后该特殊类型糖基化修饰检测提供了有力的分子工具，而且该抗体本身作为抗粘附治疗的新型手段，具有潜在的治疗细菌感染、克服抗生素耐药性的能力。在本基金的资助下，已培养博士研究生1名，硕士研究生2名，发表SCI论文7篇（4篇为第一标注，3篇为第二标注），申请国家发明专利5项。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Total synthesis of TRADD death domain with arginine N-GlcNAcylation by hydrazide-based native chemical ligation
通过基于酰肼的天然化学连接全合成具有精氨酸 N-GlcNAc 化的 TRADD 死亡结构域
  • DOI：
    10.1016/j.cclet.2019.05.010
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    CHINESE CHEMICAL LETTERS
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Wu, Ye;Li, Yulei;Hu, Honggang
  • 通讯作者：
    Hu, Honggang
Design of ultrahigh-affinity and dual-specificity peptide antagonists of MDM2 and MDMX for P53 activation and tumor suppression
用于 P53 激活和肿瘤抑制的 MDM2 和 MDMX 超高亲和力和双特异性肽拮抗剂的设计
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Acta Pharmaceutica Sinica B
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    Xiang Li;Neelakshi Gohain;Si Chen;Yinghua Li;Xiaoyuan Zhao;Bo Li;William D. Tolbert;Wangxiao He;Marzena Pazgier;Honggang Hu;Wuyuan Lu
  • 通讯作者：
    Wuyuan Lu
Stapled Helical Peptides Bearing Different Anchoring Residues
带有不同锚定残基的缝合螺旋肽
  • DOI：
    10.1021/acs.chemrev.0c00532
  • 发表时间：
    2020-09-23
  • 期刊：
    CHEMICAL REVIEWS
  • 影响因子：
    62.1
  • 作者：
    Li, Xiang;Chen, Si;Hu, Hong-Gang
  • 通讯作者：
    Hu, Hong-Gang
Design of ultrahigh-affinity and dual-specificity peptide antagonists of MDM2 and MDMX for P53 activation and tumor suppression.
用于 P53 激活和肿瘤抑制的 MDM2 和 MDMX 超高亲和力和双特异性肽拮抗剂的设计
  • DOI：
    10.1016/j.apsb.2021.06.010
  • 发表时间：
    2021-09
  • 期刊：
    Acta pharmaceutica Sinica. B
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li X;Gohain N;Chen S;Li Y;Zhao X;Li B;Tolbert WD;He W;Pazgier M;Hu H;Lu W
  • 通讯作者：
    Lu W
Rational design of stapled peptides targeting phosphorylated GSK3b for regulating osteoclast differentiation
靶向磷酸化 GSK3b 的钉合肽调节破骨细胞分化的合理设计
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    RSC Advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Liu Tairong;Cong Wei;Ye Lei;Xu Xike;Liao Xiufei;Xie Gang;Cheng Zhaoxi;Hu Honggang;Li Xiang;Liao Hongli
  • 通讯作者：
    Liao Hongli

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  • 通讯作者：
    李翔
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    10.16818/j.issn1001-5868.2019.03.013
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    2019
  • 期刊：
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  • 发表时间：
    2019
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    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    潘巧贝;张婧;李翔;房元英;金一
  • 通讯作者：
    金一

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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