从促氧化与抗耐药的双重角度研究荜茇酰胺类似物的抗癌活性及作用机制

Design of natural product-inspired anticancer agents based on ROS-promoting strategy is one of the hot topics in research on cancer treatment. While resistance caused by the pro-oxidant processes has become a huge obstacle facing cancer therapy. Piperlongumine isolated from Piperaceae species is an electrophilic molecular with excellent anticancer activity. Design of piperlongumine analogues with both pro-oxidant and drug resistance reversal activity based on the dual targets of thioredoxin reductase (TrxR) and glutathione.S-transferase (GST) is of great significance to solve the resistance problem, which has not yet been reported. In this subject, several series of piperlongumine anologues with improved eletrophilicity will be synthesized by amplifing and modifying Michael reaction site respectively. In addition, their TrxR- and GST-inhibitory, ROS generating, cell proliferation inhibitory and resistance-reversing activities will be investigated and their structure-activity relationships will be analyzed, so as to reveal the mechanism of how the dual inhibitory activity against TrxR and GST contribute to ROS generation and drug resistance reversal. These studies will help identify new lead compounds with a dual function of pro-oxidant and resistance reversal, providing theoretical and experimental evidences for design of natural product-inspired electrophilic anticancer agents.

基于促氧化策略设计天然产物导向的抗癌试剂是目前癌治疗研究的热点之一，而促氧化过程引起的耐药性是癌治疗面临的巨大障碍。荜茇酰胺是从胡椒科植物中提取的一种具有优异抗癌活性的亲电分子。基于同时靶向硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）的策略，设计兼具促氧化与抗耐药活性的荜茇酰胺类似物，是解决促氧化策略中耐药性问题的有效途径之一，但目前还未见相关研究报道。本项目以荜茇酰胺为先导化合物，通过Michael 反应位点的扩增和修饰改善其亲电性，合成一系列类似物；研究它们靶向TrxR 和GST、促进活性氧（ROS）生成、抑制癌细胞增殖和克服癌细胞耐药性的能力；分析其构效关系，揭示TrxR、GST 双效酶抑制活性对ROS 生成与耐药性逆转的影响机制；试图发现具有促氧化和抗耐药双重作用的新先导化合物，为天然产物导向的亲电抗癌试剂的设计提供理论与实验依据。

细胞内的氧化还原平衡是维持细胞生长等很多生理过程正常进行的必要条件。细胞内活性氧（ROS）的水平一旦超负荷，会导致多种细胞功能障碍，诱导细胞死亡。癌细胞由于异常的增殖代谢，氧化应激水平远远高于正常细胞。基于癌细胞与正常细胞这种固有ROS水平的差异，可实现选择性的促氧化抗癌，该策略被越来越多的研究者关注并认可。本研究从促氧化的角度出发设计亲电性癌预防和治疗试剂，合成一系列含Michael受体单元的荜茇酰胺类似物和QNZ类似物，并对其靶向癌细胞氧化还原缺陷的促氧化机制进行了深入的研究，发现活性类似物QNZ-A通过Michael受体依赖的促氧化作用而表现出选择性的抗癌活性。得益于分子中的Michael受体单元，QNZ-A可诱导A549细胞内ROS的大量累积进而引发细胞内氧化还原平衡体系的崩溃。ROS可靶向一系列氧化还原敏感的周期蛋白从而引起A549细胞周期G2/M期阻滞，及最终的细胞凋亡。另外，本研究初步证实了所设计的荜茇酰胺类似物对TrxR的靶向性，并且基于酰胺类天然小分子进行结构拓展，设计合成了2-氰基丙烯酰胺类亲电分子，一种双吸电子基团激活的Michael受体，确定了硫醇和2-氰基丙烯酰胺之间快速和可逆的共价加成方式，证实了活性化合物QNZ-F不仅可逆地抑制了细胞内TrxR的活性，而且使该酶成为产生ROS的一个靶点。相关研究成果发表SCI论文4篇，申请发明专利3项，其中已授权3项。本研究的顺利实施及相关研究成果为靶向TrxR的可逆性共价抑制剂的设计及基于促氧化策略设计氧化还原干预抗癌试剂提供了非常有价值的依据。

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