MyD88/TRIF共激活模式在RSV感染后激素抗炎效应的作用及机制研究

Bronchiolitis is most common lower respiratory tract disease in the first year of life, which is usually caused by respiratory syncytial virus (RSV). Glucocorticoids (GCs) are one treatment strategy of airway chronic inflammation, and the anti-inflammatory effect of GC on RSV infection was insensitive. In this study, MyD88 and TRIF knockout mice model of RSV infection will be used to investigate the role of MyD88/TRIF co-active pattern in the anti-inflammatory effect of steroid during RSV infection as well as the possible mechanisms, which might provide a theoretical basis for the treatment of virus-associated wheezing diseases.

毛细支气管炎是一岁以下婴儿最常见的下呼吸道感染性疾病，呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）是毛细支气管炎最主要的病毒病原体。糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）是治疗气道慢性炎症疾病，但GC治疗RSV引起的气道炎症效果不尽理想。本研究以RSV感染MyD88和TRIF基因敲除鼠为模型，探讨MyD88/TRIF共激活模式对RSV感染下GC效应的作用以及可能机制，以期为病毒相关喘息性疾病的治疗提供理论依据。

毛细支气管炎是婴儿最常见的下呼吸道感染性疾病，以喘息为主要临床表现，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus, RSV）是毛细支气管炎最主要的病毒病原体。早期严重RSV患儿可出现反复持续喘息，远期与支气管哮喘、COPD等气道阻塞性疾病的发生发展密切相关。激素有强大的抗炎作用，但临床应用激素治疗RSV感染后气道炎症的效果不佳，机制不清楚。本研究首先通过动物模型验证激素对RSV感染小鼠模型的抗炎效果，结果表明：地塞米松不能抑制RSV感染小鼠急性期气道炎症和气道高反应性，且炎症通路抑制因子MAPK抑制剂不能改善地塞米松的抗炎效果。随后我们从病毒和机体两方面探讨RSV感染后气道炎症激素不敏感的机制并发现：（1）RSV感染患者鼻咽抽吸物标本、RSV感染小鼠肺组织、RSV感染A549细胞株均发现激素受体（GR）表达下调。RSV感染小鼠肺部和A549细胞的核内GR表达下降伴随GR转核减少，相关抗炎基因表达下调，同时Importin13蛋白表达下调。特异性RSV-NS1干扰实验发现RSV感染A549后GR转核量明显。免疫共沉淀和GST-pull down结果显示RSV的NS1蛋白、GR和Importin13蛋白三者之间可两两相互结合。上述结果表明RSV感染后GR转核困难是激素不敏感的机制之一，与病毒NS1蛋白竞争结合Importin13蛋白有关。（2）RSV感染急性期TRIF蛋白表达明显增高，DEX不能抑制TRIF表达；TRIF-siRNA模型结果提示急性期RSV介导气道炎症和高反应性与TRIF信号通路有关。RSV感染慢性期（感染2周后）TRIF表达持续增高，此时已无病毒复制活动，但激素仍不能抑制慢性期的气道炎症和气道高反应性。结合我们前期研究（白藜芦醇在RSV急慢性期抑制TRIF表达从而下调气道炎症和高反应性），上述结果表明激素不能阻断TRIF信号通路，TRIF依赖的炎症应答是引起激素不敏感的独立因素。本研究科学意义在于发现RSV感染急慢性期气道炎症的激素不敏感机制不尽相同：急性期病毒NS蛋白和TRIF炎症应答共同参与，慢性期以TRIF炎症应答为主，结果为临床在RSV感染不同时期选择抗炎治疗策略和研制TRIF特异性抗炎制剂提供理论依据。本课题相关结果已发表2篇CSCD，1篇SCI待发表，培养硕士研究生1名，博士研究生1名。

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