靶向治疗动态调控肺癌细胞DNA可接近性的ATAC-seq分析

批准号:
81802809
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
21.0 万元
负责人:
蔡梅春
依托单位:
学科分类:
H1805.肿瘤表观遗传
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
马鹏飞、张振峰、刘锦、逯海娇、沈佩烨、贾晨强
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中文摘要
近年来,随着对肺癌发病分子机理的深入研究,许多引起肺癌的基因突变被揭示,极大地促进了分子靶向治疗的发展,但是肺癌对靶向药物的耐药问题十分突出,很大程度上限制了其临床应用,因此如何克服肺癌对靶向药物的耐药性成为研究的重大热点问题。本项目中,我们体外构建了细胞耐药的模型,采用ATAC-seq方法进行测序分析,系统研究靶向治疗对肺癌细胞DNA可接近性的动态调控,绘制靶向治疗对肺癌细胞DNA可接近性动态调控图谱,并发现调控耐药进程的新机制和潜在靶蛋白,探讨这些靶蛋白对靶向治疗的生物学意义以及临床价值。以上研究将使我们更加清楚地认识肺癌细胞对靶向药物的耐药进程,为临床肺癌的治疗提供更加有效的治疗方案,促进临床肺癌的精准治疗,具有重要的科学意义和临床价值。
英文摘要
Recently, many driver mutations of lung cancer have been identified, which significantly enhanced development of molecular targeted therapy. However, drug resistance severely decreases the long-term effectiveness of targeted therapy, which has become a significant challenge in clinic. In this project, we constructed in vitro cell resistance model, mimic the four cell states in targeted therapy, investigate the dynamic regulation of DNA accessibility in targeted therapy, and draw the dynamic regulation map of DNA accessibility in targeted therapy. Furthermore, we will find the potential regulated genes, and reveal their biological function and clinical implications. These studies will provide the first comprehensive understanding of dynamic regulations of the process of drug resistance in targeted therapies. and hold great promise for new treatment strategy of lung cancer patients.
近年来,随着对肺癌发病分子机理的深入研究,许多引起肺癌的基因突变被揭示,极大地促进了分子靶向治疗的发展,但是肺癌对靶向药物的耐药问题十分突出,很大程度上限制了其临床应用,因此如何克服肺癌对靶向药物的耐药性成为研究的重大热点问题。EGFR突变肺癌靶向耐药是亟需解决的临床难题,靶向药物作用下肿瘤发生动态演变和转录重塑,然而目前对其分子调控机制并不清楚。本项目中,我们体外构建了细胞耐药的模型,采用ATAC-seq方法进行测序分析,我们发现EGFR靶向耐药经历初始状态、相持状态、抵抗状态三个稳态阶段,具有特征性基因表达图谱,结合DNA可接近性分析发现YY1是调控EGFR突变肺癌转录网络的候选因子,并初步证明了YY1在EGFR突变肺癌靶向耐药中的可能作用与干预方法。在此基础上我们提出科学假说:YY1通过调控EGFR突变肺癌转录网络决定靶向耐药,联合干预EGFR和YY1有望提高EGFR突变肺癌的临床治疗结局。本课题运用基础转化交叉研究手段,将使我们更加深入地认识靶向治疗如何动态改变肺癌耐药相关转录网络,系统揭示关键调控基因YY1的分子作用与干预策略,从而为EGFR突变肺癌病人提供更加合理有效的管理方案。以上研究将使我们更加清楚地认识肺癌细胞对靶向药物的耐药进程,为临床肺癌的治疗提供更加有效的治疗方案,促进临床肺癌的精准治疗,具有重要的科学意义和临床价值。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
PAX8 regulon in human ovarian cancer links lineage dependency with epigenetic vulnerability to HDAC inhibitors
人类卵巢癌中的 PAX8 调节子将谱系依赖性与 HDAC 抑制剂的表观遗传脆弱性联系起来
DOI:10.7554/elife.44306
发表时间:2019-05-03
期刊:ELIFE
影响因子:7.7
作者:Shi, Kaixuan;Yin, Xia;Zhuang, Guanglei
通讯作者:Zhuang, Guanglei
Epithelial-Mesenchymal Transition Induces GSDME Transcriptional Activation for Inflammatory Pyroptosis.
上皮-间质转化诱导 GSDME 转录激活以治疗炎症性焦亡
DOI:10.3389/fcell.2021.781365
发表时间:2021
期刊:Frontiers in cell and developmental biology
影响因子:5.5
作者:Jia C;Zhang Z;Tang J;Cai MC;Zang J;Shi K;Sun Y;Wu J;Shi H;Shi W;Ma P;Zhao X;Yu Z;Fu Y;Zhuang G
通讯作者:Zhuang G
Molecular Targeted Therapies Elicit Concurrent Apoptotic and GSDME-Dependent Pyroptotic Tumor Cell Death
分子靶向治疗引发并发凋亡和 GSDME 依赖性焦亡肿瘤细胞死亡
DOI:10.1158/1078-0432.ccr-18-1478
发表时间:2018-12-01
期刊:CLINICAL CANCER RESEARCH
影响因子:11.5
作者:Lu, Haijiao;Zhang, Shengzhe;Zhuang, Guanglei
通讯作者:Zhuang, Guanglei
Epigenetic heterogeneity promotes acquired resistance to BET bromodomain inhibition in ovarian cancer
表观遗传异质性促进卵巢癌对 BET 溴结构域抑制的获得性耐药
DOI:--
发表时间:2021
期刊:American Journal of Cancer Research
影响因子:5.3
作者:Sun Yunheng;Zhang Zhenfeng;Zhang Ke;Liu Yuxia;Shen Peiye;Cai Meichun;Jia Chengiang;Wang Wenjing;Gu Zhuowei;Ma Pengfei;Lu Huaiwu;Guan Lei;Di Wen;Zhuang Guanglei;Yin Xia
通讯作者:Yin Xia
Clinicopathological, microenvironmental and genetic determinants of molecular subtypes in KEAP1/NRF2-mutant lung cancer
KEAP1/NRF2突变肺癌分子亚型的临床病理学、微环境和遗传决定因素
DOI:10.1002/ijc.31975
发表时间:2019-02-15
期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
影响因子:6.4
作者:Cai, Mei-Chun;Chen, Minjiang;Fu, Yujie
通讯作者:Fu, Yujie
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