兼具逐级靶向、缺氧响应释放功能的GOLPH3-siRNA输递系统抑制脑胶质瘤增殖的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81502153
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    刘洪梅
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Glioma is one of the most devastating diseases, threatening human health and life. It is of great significance to improve long-term survival rate of gliomas patients via the molecular targeted therapy. Our previous studies demonstrated that GOLPH3 is a new gene target for gliomas and GOLPH3-siRNA can effectively inhibit gliomas growth. In this study, we designed GOLPH3-siRNA delivery nanosystem with cascade targets and hypoxia-triggered released functions to penetrate the blood-brain barrier, accumulate into gliomas and increase the transfection efficiency of GOLPH3-siRNA. Herein, the antiglioma treatment of GOLPH3-siRNA, which deliver by nanosystem, was investigated in vitro and in vivo. Our expected results will provide siRNA delivery carrier for clinical application and new therapeutic strategies and methods for the treatment of gliomas.
脑胶质瘤是严重威胁人类健康的疾病，开展脑胶质瘤分子靶向治疗，对提高脑胶质瘤患者长期生存率具有重要意义。本实验室的前期研究揭示GOLPH3为脑胶质瘤基因治疗新的靶点。本课题以GOLPH3为脑胶质瘤基因治疗的靶点，通过GOLPH3-siRNA干扰作用来抑制脑胶质瘤的增殖。主要克服GOLPH3-siRNA治疗脑胶质瘤研究中“如何透过血脑屏障有效靶向进入脑胶质瘤及提高GOLPH3-siRNA转染效率”的难题，设计和制备出兼具逐级靶向、缺氧响应释放功能的GOLPH3-siRNA输递系统，来解决GOLPH3-siRNA很难透过血脑屏障进入脑胶质瘤和提高siRNA转染效率的问题。从体内外系统研究该递送系统负载GOLPH3-siRNA对脑胶质瘤增殖的作用，为RNAi技术用于临床脑胶质瘤治疗提供有应用价值的递送载体，同时为脑胶质瘤的靶向治疗提供新的治疗策略与思路。

结项摘要

脑胶质瘤是起源于脑部神经胶质细胞，是最常见的颅内肿瘤，约占所有颅内肿瘤的45%左右。胶质瘤因其侵袭性和浸润性强，成为最难治疗肿瘤之一。RNA干扰（RNA interference, RNAi）技术因其具有高效、高特异性、低毒性等优点，在脑胶质瘤治疗中具有良好的应用前景，降低了对正常脑组织的损伤。.本研究分别构建具有缺氧响应的脂质体（MLP）递送siPLK1和具有脑靶向和胶质瘤靶向的脂质体递送siGOLPH3, 从体内、细胞水平到整体水平检测基因静默效果及其抑制脑胶质瘤增殖的情况。结果：1形态学和水力学直径检测证明纳米载体构建成功；凝胶电泳检测证明纳米载体有效地负载siRNA；2细胞水平检测：荧光显微镜结果和流式内吞结果均显示纳米载体可有效地负载siRNA进入胶质瘤细胞；纳米载体负载siRNA可发生内涵体逃逸；qRT-PCR和Western blot实验表明纳米载体负载siRNA有效地静默了基因的表达；细胞增殖和毒性试验证明纳米载体负载siRNA抑制了胶质瘤的增殖。3动物水平检测：稳转荧光素酶的脑胶质瘤细胞原位裸鼠脑胶质瘤模型构建成功；并通过活体成像仪和冰冻切片验证纳米载体可将siRNA递送至胶质瘤区域；活体成像、石蜡切片结果及体重、生存曲线证实了纳米载体负载siRNA能够抑制原位胶质瘤的增殖，且对机体几乎无毒副作用。结论：纳米载体负载siPLK1或siGOLPH3可以有效地抑制脑胶质瘤的增殖。该项目将为RNAi技术应用于临床治疗脑胶质瘤提供有应用价值的递送载体。. 在该项目的资助下发表了8篇SCI论文，并授权2项中国发明专利、申请3项中国发明专利和1项中国实用新型专利。相关研究内容在2018年美国神经胶质瘤年会中国首次卫星专场进行报告。培养毕业7名硕士研究生。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（6）
CA4-loaded doxorubicin prodrug coating Fe3O4 nanoparticles for tumor combination therapy
负载 CA4 的阿霉素前药涂层 Fe3O4 纳米颗粒用于肿瘤联合治疗
  • DOI：
    10.1039/c6ra24562e
  • 发表时间：
    2016-01-01
  • 期刊：
    RSC ADVANCES
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Liu, Hongmei;Xie, Yandong;Yu, Rutong
  • 通讯作者：
    Yu, Rutong
Development of a Hypoxic Radiosensitizer-Prodrug Liposome Delivery DNA Repair Inhibitor Dbait Combination with Radiotherapy for Glioma Therapy
开发低氧放射增敏剂-前药脂质体递送 DNA 修复抑制剂 Dbait 与放射疗法组合用于神经胶质瘤治疗
  • DOI：
    10.1002/adhm.201601377
  • 发表时间：
    2017-06-21
  • 期刊：
    ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS
  • 影响因子：
    10
  • 作者：
    Liu, Hongmei;Cai, Yifan;Yu, Rutong
  • 通讯作者：
    Yu, Rutong
Hypoxia-responsive lipid-poly-(hypoxic radiosensitized polyprodrug) nanoparticles for glioma chemo- and radiotherapy.
用于神经胶质瘤化疗和放疗的缺氧响应性脂质聚（缺氧放射增敏聚前药）纳米颗粒。
  • DOI：
    10.7150/thno.26225
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Hua L;Wang Z;Zhao L;Mao H;Wang G;Zhang K;Liu X;Wu D;Zheng Y;Lu J;Yu R;Liu H
  • 通讯作者：
    Liu H
Reduction-responsive PEtOz-SS-PCL micelle with tailored size to overcome blood-brain barrier and enhance doxorubicin antiglioma effect.
具有定制尺寸的还原响应性 PEtOz-SS-PCL 胶束可克服血脑屏障并增强阿霉素抗神经胶质瘤效果
  • DOI：
    10.1080/10717544.2017.1402218
  • 发表时间：
    2017-11
  • 期刊：
    Drug delivery
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Li Y;Baiyang L;Leran B;Zhen W;Yandong X;Baixiang D;Dandan Z;Yufu Z;Jun L;Rutong Y;Hongmei L
  • 通讯作者：
    Hongmei L
Development of a hypoxia-triggered and hypoxic radiosensitized liposome as a doxorubicin carrier to promote synergetic chemo-/radio-therapy for glioma
开发缺氧触发和缺氧放射增敏脂质体作为阿霉素载体，以促进神经胶质瘤的协同化疗/放疗
  • DOI：
    10.1016/j.biomaterials.2017.01.001
  • 发表时间：
    2017-03-01
  • 期刊：
    BIOMATERIALS
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Liu, Hongmei;Xie, Yandong;Yu, Rutong
  • 通讯作者：
    Yu, Rutong

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘洪梅

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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