肿瘤相关巨噬细胞在肺癌中募集活化机制和免疫治疗新方法研究

肺癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）密度是患者预后的独立危险因素之一，其中M1型TAMs密度与患者预后正相关，但肺癌组织中约70%的TAMs为可促进肿瘤进展的M2型。本项目探索了肺癌形成以M2型TAMs为主的肿瘤微环境的机制，并初步探索了调控TAMs数量及表型对肺癌生长的影响。研究发现白介素17（IL-17）在其间扮演着重要角色，肺癌组织中IL-17表达升高，肺癌通过IL-17募集巨噬细胞，同时，IL-17还可上调COX-2的表达，诱导肺癌细胞分泌前列腺素E2（PGE2），与受体EP1及EP3结合，激活NF-κB信号通路，诱导巨噬细胞分化为M2型TAMs。基于上述体外研究结果，我们进一步开展了对临床标本及动物模型的研究。对临床肺癌组织标本的研究发现人肺癌组织中IL-17+细胞密度与TAMs密度正相关；采用IL-17RC基因敲除小鼠建立肺原位移植瘤模型，发现阻断IL-17可减少肿瘤对TAMs的募集。此外，我们注意到IL-17RC KO小鼠移植瘤进展更快，在IL-17RC KO小鼠移植瘤标本中未发现M2型TAMs有显著减少，而M1型TAMs数量显著减少。进一步地，我们分别通过IFNγ、塞来昔布、唑来膦酸等干预肿瘤组织中TAMs数量及M2型与M1型不同表型的比例，发现IFNγ及塞来昔布可通过调控M2/M1 TAMs的比例抑制肺癌进展，为设计针对TAMs免疫调控的肺癌治疗方案提供了依据。