retrolinkin在神经元细胞内吞和囊泡运输中的功能研究

批准号：

30830059

项目类别：

重点项目

资助金额：

175.0 万元

负责人：

刘佳佳

依托单位：

中国科学院遗传与发育生物学研究所

学科分类：

细胞器及亚细胞结构、互作与功能

结题年份：

2012

批准年份：

2008

项目状态：

已结题

项目参与者：

付秀萍、朱少侠、洪智、赵希、李轲、吴德国、陈迪

关键词：

细胞内吞逆向囊泡运输神经轴突神经发育信号转导

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

神经元的发育、存活与功能维持依赖于从神经末梢到细胞体的逆向囊泡运输。在神经系统特异表达的膜蛋白retrolinkin通过结合BPAG1n4，介导感觉神经轴突内的逆向囊泡运输。最近我们发现 retrolinkin和参与细胞内吞的endophilin 1相互作用，候选互作因子还包括参与actin结构重塑的CYFIP2和NAP1。原代培养的海马神经元中retrolinkin表达水平下降影响了细胞内吞作用。基于此我们提出retrolinkin参与细胞内吞及逆向囊泡运输，从而对囊泡的分拣和转运起到调控作用。我们将运用细胞、生化和遗传学研究手段，证实retrolinkin和候选因子的相互作用，鉴定retrolinkin囊泡货物的类型，并以RNA干扰技术和显性负突变体技术研究其生物学功能。我们还将构建条件型基因剔除小鼠，在整体动物水平上研究retrolinkin在中枢和外周神经发育和功能维持中的作用。

英文摘要

神经营养因子家族成员BDNF通过结合其细胞表面受体TrkB调节神经元细胞的发育、分化、可塑性以及功能维持。BDNF的结合引起TrkB形成二聚体和自体磷酸化，为介导分子提供募集和激活下游效应分子的位点。然而BDNF-TrkB内吞运输对下游信号通路进行时空特异性调节的分子机制尚不明晰。我们的研究显示，在中枢神经元细胞内一个名为retrolinkin (RTLN)的跨膜蛋白与endophilin 1 (EEN1)相互作用并介导BDNF-TrkB的内吞运输。Retrolinkin和endophilin 1均为BDNF诱导的树突生长以及ERK通路的快速激活所必需。降低retrolinkin表达水平不仅阻断BDNF诱导的TrkB内吞，而且抑制了endophilin A1被募集到携带pTrk, APPL1的胞内体上，而这一过程是ERK快速激活所需的。这些发现揭示了BDNF-TrkB信号复合体通过一条特殊的膜运输途径对下游信号转导进行时空特异性调节的新机制，并初步阐明了BDNF-TrkB调控中枢神经元树突发育的分子细胞机制。此外，我们还对endophilin A1在中枢神经元树突棘形成以及突触可塑性中的作用进行了初步探讨。

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Retrolinkin cooperates with endophilin A1 to mediate BDNF-TrkB early endocytic trafficking and signaling from early endosomes.