课题基金基金详情
Kv1.3/ Kv1.5介导巨噬细胞的免疫调节在肝纤维化中的机制研究
结题报告
批准号:
81500473
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
17.0 万元
负责人:
吴宝明
依托单位:
学科分类:
H0310.肝损伤、修复与再生
结题年份:
2018
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
周群、黄艳、何勇、徐涛、赵斌、王欢
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中文摘要
Kupffer cells(KC)在肝纤维化进程中发挥着重要作用,肝纤维化进展期,KC分泌TGF-β1是激活HSC增殖的始发因素,恢复期KC分泌的TRAIL、Fas是诱导HSC细胞凋亡,逆转肝纤维化的主要影响因子。大鼠腹腔巨噬细胞和肝脏KC均表达Kv1.3、Kv1.5通道,且肝纤维化不同阶段,KC中M1和M2的极化数量和Kv1.3/Kv1.5比例变化也差异明显,推测KC中Kv1.3、Kv1.5可能与肝纤维化关系密切,可能在肝纤维化不同阶段调节KC 细胞极化而影响其功能并影响HSC的增殖、凋亡。为此记录正常大鼠、肝纤维化进展期和恢复期KC的Kv1.3、Kv1.5电生理特征;通过Kv1.3、Kv1.5过表达、沉默及阻断,观察Kv1.3、Kv1.5对KC极化和分泌细胞因子及对HSC增殖、凋亡的影响,探讨Kv1.3、Kv1.5对KC细胞功能的调节机制,为肝纤维化的防治提供新的靶点。
英文摘要
KC play important role in hepatic fibrosis in rats. KC secretes cytokines which perform vital role in hepatic fibrosis formation and restore. KC secrete TGF-β1 is a initiated factor in the proliferation of HSC activation in hepatic progressive stage, KC secrete TRAIL、Fas and induced HSC Apoptosis in hepatic recovery stage.Kv1.3、Kv1.5 is Kv channels, involved in immunoregulation.We have found that Kv1.3、Kv1.5 exists in rat abdominal macrophage and KC,and the mRNA expression of Kv1.3、Kv1.5 are different in different stages of hepatic fibrosis.KC are polarized to subtype M1、M2 and Kv1.3/Kv1.5 ration are distinct different.we hypothesize that Kv1.3、Kv1.5 is involved in hepatic fibrosis, by regulating KC Function in different stages. We will study the the effects of Kv1.3 、Kv1.5in regulating KC secretion of cytokines and in appoptosis of HSC using Kv1.3、Kv1.5 gene over expression,gene silencing, and channel blocker.Disclosing mechanism of regulation of KC function by Kv1.3、Kv1.5 may provide new target for hepatic fibrosis.
肝纤维化产生的微环境是肝星状细胞与枯否细胞(Kupffer cells/KC)、内皮细胞相互影响的结果。KC在肝纤维化不同阶段发挥不同的作用。在慢性肝损伤时,外周巨噬细胞向肝内迁移及通过活化的KC分泌细胞因子激活HSCs促进肝纤维化的发生和发展;在肝纤维化恢复期,KC参与了肿瘤坏死因子相关凋亡配体(TRAIL)或者Fas调节的星状细胞凋亡,同时抑制巨噬细胞和枯否细胞分泌炎性细胞因子,同时促进ECM的降解。另外,在肝纤维化的不同阶段,KC在肝脏中M1和M2亚型的比例也不一样,在肝纤维化进展期,M1比例高于M2,在肝纤维化恢复期,M2的表达高于M1。前期实验表明,巨噬细胞高表达Kv1.3,且该通道与免疫功能密切相关。基于以上肝纤维化的产生的病理生理基础,本课题以肝纤维化模型为基础,通过给予Kv1.3阻断剂MgTX,观察MgTX对肝纤维化的影响,重点探讨MgTX对巨噬细胞迁移、极化及分泌细胞因子等功能的调节。实验结果提示:阻断Kv1.3以后,急性肝损伤模型小鼠的肝脏病理结构和功能明显改善,外周巨噬细胞向肝脏浸润明显减少。肝纤维化小鼠的肝脏结构明显改善,肝纤维化进展得到抑制。课题组通过转录组的高通量筛选进一步研究发现了MgTX可以显著影响巨噬细胞RAW264.7的δ-catenin表达,δ-catenin的表达与巨噬细胞的迁移功能密切相关,且实验验证MgTX改善肝损伤是MgTX下调δ-catenin抑制RhoA信号通路调节巨噬细胞的迁移功能,巨噬细胞向肝脏迁移减少而降低肝脏的炎症反应,从而减轻急性肝损伤。减轻肝纤维化的机制可是通过Kv1.3介导巨噬细胞的迁移、细胞因子分泌和巨噬细胞极化功能影响肝纤维化进展。实验表明,MgTX能减少巨噬细胞向肝脏迁移,降低炎性细胞因子的分泌和M1巨噬细胞的比例。该研究成果为肝纤维化的防治提供新的靶点,对减轻和干预肝纤维化的形成具有重要的社会和经济意义。
期刊论文列表
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DOI:--
发表时间:2016
期刊:安徽医科大学学报
影响因子:--
作者:周群;吴宝明
通讯作者:吴宝明
Effect of Redox-Modifying Agents on the Activity of Channelrhodopsin-2.
氧化还原修饰剂对通道视紫红质 2 活性的影响。
DOI:10.1111/cns.12662
发表时间:2017-03
期刊:CNS neuroscience & therapeutics
影响因子:5.5
作者:Wu BM;Leng TD;Inoue K;Li J;Xiong ZG
通讯作者:Xiong ZG
DOI:10.1038/s41598-017-12570-6
发表时间:2017-10-04
期刊:Scientific reports
影响因子:4.6
作者:Li XF;Sun YY;Bao J;Chen X;Li YH;Yang Y;Zhang L;Huang C;Wu BM;Meng XM;Li J
通讯作者:Li J
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