基于S1P通路探究Amyloid-β在干性年龄相关性黄斑变性中的作用
结题报告
批准号:
81870666
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
王海燕
依托单位:
学科分类:
H1305.视网膜、脉络膜及玻璃体相关疾病
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈凤娥、张健、周民稳、佘相均、胡光奕、邢馨丹
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中文摘要
本课题组前期研究发现视网膜光损伤动物眼内1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平升高,有研究发现淀粉样物质(Aβ)可经S1P介导炎性损伤导致Alzheimer发生,干性年龄相关性黄斑变性(dryAMD)玻璃膜疣中同样检测到Aβ表达。贯序上述理论,本研究旨在基于S1P通路探究Aβ在dryAMD中的作用。建立dryAMD细胞模型,通过抑制或增加细胞内S1P及Aβ分泌酶β-secretase的含量,观察干预前后Aβ前体蛋白(APP)及Aβ的生成情况,质谱测定S1P等相关鞘脂的含量变化,并由动物体内实验进一步验证;建立dryAMD细胞模型,经外源性Aβ及TNF-a干预,观察神经磷脂酶及神经鞘氨醇激酶活性,检查神经酰胺及S1P含量变化与下游炎症相关通路的相关性。通过上述研究,以期增加对dryAMD的认识,发现干预dryAMD的有效靶点,为dryAMD的防治提供新的科学依据。
英文摘要
Our preliminary experiments indicate that the level of sphingosine 1-phosphate has increased in the light-induced retinopathy animal eye. Several studies show that Amyloid-β can lead to Alzheimer via S1P pathway. Dry AMD, which has been also considered as neurodegeneration disease, express Aβ in its characteristic lesion-drusen too. Based on these theories, our study is aiming to explore the role of Aβ in dry AMD. Using type I collagen membrane, MMP-2, and human ARPE-19 cell to establish dry AMD cell model. Endogenously inhibit or exogenously increase S1P and Aβ-secretase, and then detect the amount change of Amyloid precursor protein (APP), Aβ, and related sphingolipids, including S1P. Verify the result from in vivo experiment. Establish dry AMD cell model, and interfere with exogenous Aβ and TNF-a. Observe the activity of SMase and Sphingosine kinase. Check the correlation between the amount change of ceramide, S1P and the downstream inflammation factors. Revealing the possible pro-inflammation mechanism of ARPE-19. Based on above studies, we are hoping to increase our understanding of dry AMD, finding the target spot, and providing scientific support for the diagnosis and treatment of dry AMD.
干性年龄相关性黄斑变性(dry AMD)是目前发达国家老年人群中主要致盲性眼病,目前仍无有效防治方法。本课题组前期研究发现视网膜光损伤动物眼内1-磷酸鞘氨醇(S1P)含量升高、dry AMD患者玻璃膜疣中检测到淀粉样物质(Aβ)表达,有研究表明Aβ可经S1P介导炎性损伤导致Alzheimer的发生,这一理论是否适用于同属于神经退行性病变的dry AMD?贯序上述理论,本项目旨在研究S1P介导的Aβ在dry AMD中的作用。通过以I型胶原蛋白薄膜为载体,经MMP-2诱导人ARPE-19细胞建立Dry AMD 细胞模型;通过外源性增加细胞内S1P,观察干预前后细胞内及细胞外沉积物内Aβ前体蛋白(APP)及Aβ的合成及分泌情况,质谱测定S1P等相关鞘脂的含量变化,观察分泌酶β-secretase(BACE1)活性,明确S1P在Aβ合成和分泌中的作用;另一方面经外源性S1P干预,检测mTORC1信号通路以及自噬流,检查Aβ下游炎症通路,明确S1P在Aβ促炎中的作用。我们实验数据提示S1P可通过调节BACE1促进Aβ的表达和分泌,改变RPE细胞内以及细胞间液中的Aβ的含量,从而对RPE细胞造成损伤,这一过程有可能促进了AMD的早期发生;同时S1P刺激的mTORC1信号通路引起的功能失调的自噬流,可能导致Aβ的进一步积累,增加Aβ下游炎症因子表达,这一炎症上调损害了RPE细胞的完整性和活力,从而加速了AMD的发生。由此我们预想,S1P有可能成为AMD治疗的新的有效干预靶点,降低AMD患者体内的高S1P水平有可能成为治疗AMD的新手段。目前已经有抗S1P单克隆抗体LT1009 (sonepcizumab (’S-one-P’cizumab) ),被证实能够很好地抑制肿瘤新生血管,我们的项目研究为LT1009应用于AMD的治疗提供了证据支持,具有重要的临床实用价值。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
SGLT2 inhibitor-empagliflozin treatment ameliorates diabetic retinopathy manifestations and exerts protective effects associated with augmenting branched chain amino acids catabolism and transportation in db/db mice
SGLT2 抑制剂恩格列净治疗可改善 db/db 小鼠糖尿病视网膜病变的表现,并发挥与增强支链氨基酸分解代谢和运输相关的保护作用
DOI:10.1016/j.biopha.2022.113222
发表时间:2022-06-04
期刊:BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
影响因子:7.5
作者:Gong, Qiaoyun;Zhang, Rulin;Wang, Haiyan
通讯作者:Wang, Haiyan
DOI:doi: 10.3389/fphar.2019.01322
发表时间:2019
期刊:Frontiers in Pharmacology
影响因子:5.6
作者:Haiyan Wang;Ruyi Zhai;Qian Sun;Ying Wu;Zhujian Wang;Junwei Fang;Xiangmei Kong
通讯作者:Xiangmei Kong
Functionalized hydrogels in ophthalmic applications: Ocular inflammation, corneal injuries, vitreous substitutes and intravitreal injection
功能化水凝胶在眼科应用:眼部炎症、角膜损伤、玻璃体替代物和玻璃体内注射
DOI:10.1016/j.matdes.2022.111277
发表时间:2022-10-27
期刊:MATERIALS & DESIGN
影响因子:8.4
作者:Gong, Qiaoyun;Zhao, Yue;Li, Zuhao
通讯作者:Li, Zuhao
DOI:https://doi.org/10.1016/j.matdes.2022.111277
发表时间:2022
期刊:Materials & Design
影响因子:--
作者:Qiaoyun Gong;Yue Zhao;Tianwei Qian;Haiyan Wang;Zuhao Li
通讯作者:Zuhao Li
DOI:DOI: 10.1007/s00592-019-01363-0
发表时间:2020
期刊:Acta Diabetologica
影响因子:--
作者:Haiyan Wang;Junwei Fang;Fenge Chen;Qian Sun;Xiaoyin Xu;Shu-Hai Lin;Kun Liu
通讯作者:Kun Liu
RDH13调控atRAL代谢抗视网膜光损伤
  • 批准号:
    81300776
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    王海燕
  • 依托单位:
防御素3修饰牙周膜细胞片层修复犬牙周炎缺损的实验研究
  • 批准号:
    81271157
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    王海燕
  • 依托单位:
防御素β2和β3在组织工程化人口腔黏膜中的表达
  • 批准号:
    30500561
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    24.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    王海燕
  • 依托单位:
国内基金
海外基金