新型CDK9抑制剂的设计、合成及抗HIV活性研究
结题报告
批准号:
81172985
项目类别:
面上项目
资助金额:
62.0 万元
负责人:
肖志艳
学科分类:
H3407.药物设计与药物信息
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
汤雁波、张蕾磊、方成、文辉、高佳娣、杜欣
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中文摘要
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)9是调控HIV转录的重要宿主蛋白,由于具有不易产生耐药性的明显优势,近年成为抗HIV药物研究的新靶点。本项目拟采用定量药效团模型、分子对接、定向组合库构建及虚拟筛选等多种分子设计技术,兼顾合成可行性和结构多样性的要求,优选目标分子进行化学合成。通过圆二色谱法及发光法激酶抑制实验的互补运用,来研究目标分子与CDK9的结合能力以及对CDK9的抑制活性,初步探讨目标分子与酶水平活性的构效关系,并通过设计-合成-评价的循环反馈对目标分子进行优化。此外,拟评价CDK9抑酶活性较高的目标分子对CDK酶的亚型选择性以及对HIV-1复制的抑制作用。本项目整合运用了分子模拟、化学合成及生物学评价的手段和方法,旨在获得新型CDK9抑制剂,明确抑制剂与CDK9选择性作用的分子机制和结构要求,并建立酶水平的活性评价方法,为研发高效、安全的抗HIV药物提供新的先导结构和理论依据。
英文摘要
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)9是抗肿瘤及抗HIV的潜在靶标。本项目采用定量药效团模型、分子对接、定向组合库构建及虚拟筛选等分子设计技术,定向设计、合成了七个结构类型的160余个化合物,并评价了目标化合物的抑酶活性、肿瘤细胞生长抑制作用、HIV-1复制抑制作用等方面的生物学活性。.项目获得了30余个对CDK9/CylinT1的半数抑制浓度(IC50)达到10-6M~10-8M的新型抑制剂,初步总结了构效关系,并通过CDK亚型选择性研究,初步分析了CDK9选择性抑制作用与HIV-1复制特异性抑制作用的相关性。此外,部分目标化合物具有较好的抗肿瘤作用和一定的抗HIV作用,为研发高效、安全的抗肿瘤及抗HIV药物提供了新的先导结构。.然而,项目研究未能获得对CDK9/CylinT1具有显著选择性抑制作用的新化合物。在后续研究研究中,将采用化学信息学技术,寻找CDK9的变构抑制位点,并针对这些位点设计合成新结构,以期在选择性方面有所突破。.基于项目的研究结果,已申请中国发明专利一项,发表期刊论文四篇,会议论文六篇,培养硕士研究生四名。.
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1039/c4md00412d
发表时间:2015-03-01
期刊:MedChemComm
影响因子:--
作者:Gao J;Fang C;Xiao Z;Huang L;Chen CH;Wang LT;Lee KH
通讯作者:Lee KH
DOI:--
发表时间:2013
期刊:中国药物化学杂志
影响因子:--
作者:高佳娣;方成;汤雁波;肖志艳
通讯作者:肖志艳
DOI:10.1002/med.21377
发表时间:2016-01
期刊:Medicinal research reviews
影响因子:13.3
作者:Xiao Z;Morris-Natschke SL;Lee KH
通讯作者:Lee KH
DOI:10.1016/j.bmcl.2015.03.066
发表时间:2015-06
期刊:Bioorganic & medicinal chemistry letters
影响因子:2.7
作者:Lei Yan;Fangfang Lai;Xiaoguang Chen;Zhiyan Xiao
通讯作者:Lei Yan;Fangfang Lai;Xiaoguang Chen;Zhiyan Xiao
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国内基金
海外基金