错配修复蛋白MSH2调控跨损伤DNA合成与疾病发生研究

批准号:
31471331
项目类别:
面上项目
资助金额:
85.0 万元
负责人:
郭彩霞
依托单位:
学科分类:
C0702.细胞信号转导
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
张婷、贾艳、吕翎娜、孙亚舟、王志峰、杨业然、马晓露、黄敏
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中文摘要
跨损伤DNA合成(TLS)能利用特异的低保真度DNA 聚合酶在损伤DNA加合物对侧复制DNA,避免细胞产生DNA双链断裂甚至死亡。已知聚合酶Polη能正确复制紫外辐射产生的CPD加合物,缺失Polη使细胞的紫外突变率和皮肤癌发生率显著上升。然而由于TLS聚合酶在复制未损伤模板时的低保真性,体内TLS过程受到严格调控。我们最近研究意外发现错配修复关键分子MSH2能调控UV辐射诱发的PCNA单泛素化和TLS聚合酶招募。在本项目中,我们将应用多种分子和细胞生物学技术、结合临床样本,深入研究MSH2调控紫外辐射后PCNA单泛素化以及Polη功能的机制,探讨MSH2突变导致的Polη功能异常与疾病发生相关性。结果将有助于阐明基因组变异发生机制、明确多种DNA损伤应答通路之间的相互作用,对于深入理解癌症发生和进行肿瘤防治提供重要的理论基础。
英文摘要
Translesion DNA synthesis (TLS) can limit the production of DNA double-strand breaks and cell death by utilizing specialized DNA polymerases which have low fidelity to insert and/or extend nucleotides across lesions in genome. A best example is that Polη can bypass UV-induced CPD lesions correctly and efficiently, whose deficiency leads to a high mutation rate and skin tumors. Given their low fidelity when copy undamaged templates in vitro, it is believed that in vivo TLS process is strictly regulated. Recently, we found in surprise that MSH2, an important mismatch repair protein, can regulate PCNA monoubiquitination and TLS polymerase recruitment after UV irradiation. We will combine multiple cellular, biochemical & molecular techniques to explore the regulation mechanism of MSH2 on PCNA monoubiquitination and Polη function after UV irradiation in detail. We will also clarify whether Polη dysfunction caused by MSH2 mutations is related to the skin tumor development in some colon cancer patients. We believe these results will not only provide clues to the underlying mechanisms about genome variations, but also help us clarify the interplay among multiple pathways in DNA damage response, which will be important for understanding carcinogenesis and finding strategies to reduce its risk.
跨损伤DNA合成(TLS)通路能利用特异的低保真度DNA 聚合酶在损伤DNA加合物对侧复制DNA,避免细胞产生DNA双链断裂甚至死亡。已知TLS聚合酶Polη能正确复制紫外辐射产生的CPD加合物、抑制皮肤癌发生。我们发现错配修复蛋白MSH2与Polη结合,促进紫外辐射后PCNA单泛素化、Polη到损伤位点的募集和细胞复制CPD加合物的能力。MSH2调控PCNA单泛素化是通过影响RAD18和RPA32的招募来实现的,该调控不依赖于细胞周期和错配修复。我们也发现MSH2互作蛋白REV1、SART3和Parkin也与Polη结合,通过不同机制调控RAD18的招募和PCNA单泛素化。另外,我们还发现Muir-Torre综合症相关的两个MSH2突变体干扰了紫外辐射后Polη的招募,表明这些MSH2突变很可能干扰了细胞保真性复制CPD加合物,促进基因组变异和皮肤癌的发生。这些发现有助于我们深入理解TLS通路的调控,为预防皮肤癌发生以及以TLS通路作为肿瘤耐药性药物靶标提供了重要的理论基础。目前已经发表与该项目相关的SCI 文章17 篇,包括Nature Commun (2017)、Nucleic Acids Res (2015,2017a,b,2018)、PloS Biol (2016)、J Cell Sci (2016)等。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Transcriptome analysis of the responses to methyl methanesulfonate treatment in mouse pachytene spermatocytes and round spermatids
小鼠粗线期精母细胞和圆形精子细胞对甲磺酸甲酯处理反应的转录组分析
DOI:10.1016/j.gene.2016.10.006
发表时间:2016
期刊:Gene
影响因子:3.5
作者:Zhang Hui;Zhang Chuanchao;Yan Jinting;Sun Zhongshuai;Song Shuhui;Sun Yazhou;Guo Caixia
通讯作者:Guo Caixia
The Machado-Joseph Disease Deubiquitinase Ataxin-3 Regulates the Stability and Apoptotic Function of p53.
Machado-Joseph 病去泛素酶 Ataxin-3 调节 p53 的稳定性和凋亡功能。
DOI:10.1371/journal.pbio.2000733
发表时间:2016-11
期刊:PLoS biology
影响因子:9.8
作者:Liu H;Li X;Ning G;Zhu S;Ma X;Liu X;Liu C;Huang M;Schmitt I;Wüllner U;Niu Y;Guo C;Wang Q;Tang TS
通讯作者:Tang TS
TMCO1 is essential for ovarian follicle development by regulating ER Ca(2+) store of granulosa cells.
TMCO1 通过调节颗粒细胞的 ER Ca2 储存对卵泡发育至关重要
DOI:10.1038/s41418-018-0067-x
发表时间:2018-09
期刊:Cell death and differentiation
影响因子:12.4
作者:Sun Z;Zhang H;Wang X;Wang QC;Zhang C;Wang JQ;Wang YH;An CQ;Yang KY;Wang Y;Gao F;Guo C;Tang TS
通讯作者:Tang TS
Effects of the N terminus of mouse DNA polymerase kappa on the bypass of a guanine-benzo[a]pyrenyl adduct
小鼠 DNA 聚合酶 kappa N 末端对鸟嘌呤-苯并[a]芘基加合物旁路的影响
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Journal of Biochemistry
影响因子:2.7
作者:Liu, Yang;Ma, Xiaolu;Guo, Caixia
通讯作者:Guo, Caixia
iTRAQ-based chromatin proteomic screen reveals CHD4-dependent recruitment of MBD2 to sites of DNA damage
基于 iTRAQ 的染色质蛋白质组学筛选揭示了 MBD2 依赖于 CHD4 募集到 DNA 损伤位点。
DOI:10.1016/j.bbrc.2016.01.162
发表时间:2016
期刊:Biochem Biophys Res Commun
影响因子:--
作者:Sun Yazhou;Yang Yeyan;Shen Hongyan;Wang Zhifeng;Liu Yang;Zhang Hui;Tang TieShan;Guo Caixia
通讯作者:Guo Caixia
自身免疫性疾病相关因子VGLL3调控DNA损伤应答与肿瘤免疫微环境重塑研究
- 批准号:82341006
- 项目类别:专项基金项目
- 资助金额:150万元
- 批准年份:2023
- 负责人:郭彩霞
- 依托单位:
调控BRCA1突变乳腺癌PARP抑制剂应答的关键增强子及其下游基因研究
- 批准号:--
- 项目类别:--
- 资助金额:220万元
- 批准年份:2023
- 负责人:郭彩霞
- 依托单位:
TLS聚合酶Polη乙酰化修饰的动态调控和功能研究
- 批准号:31970740
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:郭彩霞
- 依托单位:
DNA聚合酶eta O-GlcNAc糖基化修饰对其功能的调控研究
- 批准号:31670822
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:郭彩霞
- 依托单位:
非编码RNA及其互作因子表观调控DNA损伤修复研究
- 批准号:81630078
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:275.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:郭彩霞
- 依托单位:
基因组突变相关的跨损伤合成聚合酶REV1的功能研究
- 批准号:31170730
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:50.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:郭彩霞
- 依托单位:
CSN5-REV1相互作用及其重要的生物学功能
- 批准号:30970588
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:郭彩霞
- 依托单位:
国内基金
海外基金
