YS-1抗肿瘤转移作用及分子机制研究

YS-1是重组人p43蛋白，p43蛋白是tRNA合成酶的辅助因子，是一种重要的细胞因子内皮单核细胞激活肽II(endothelial monocyte- activating polypeptide II, EMAP II)的前体。体外研究表明，YS-1对人脐静脉内皮细胞HUVEC及人乳腺癌细胞MDA-MB-435的增殖无明显影响，但可剂量依赖性的抑制HUVEC和MDA-MB-435细胞的迁移与血管生成。体内实验证实了YS-1可以抑制乳腺癌MDA-MB-435原位移植瘤以及人肺癌95D原位移植瘤的转移。机制研究表明，YS-1能显著抑制VEGF诱导的VEGFR2磷酸化，抑制VEGF及缺氧诱导的notch1活化及DLL4的表达，并影响DLL4-Notch通路下游Akt、Raf、MEK、ERK、p38-MAPK等信号通路。进一步研究表明，YS-1能剂量依赖性的抑制HUVEC细胞分泌VEGF,，此作用与EMAPII无关。基因沉默P43与过表达P43一样，均可促进Notch1及其配体Dll4的表达，降低Notch1靶蛋白Hey2的表达。P43沉默或过表达，均可促进血管生成作用，而对VEGF的分泌无明显影响。这些结果可能是由于P43浓度不够高所致。过表达P43时，定量分析表明其浓度在40nM左右，而文献报道P43的浓度低于100nM时，均可促进血管形成。本研究结果表明，YS-1可拮抗P43的作用，通过对DLL4-Notch通路的抑制，发挥其抗血管生成及肿瘤转移的作用。