新型选择性、功能活性PTP1B抑制剂的设计、合成及生物活性研究

There is a scientific problem that the discovery of selective, cell permeable and druglike inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) has been a difficult endeavor for medicinal chemists. According to this, we apply for support to the project aimed at discovering series of novel potent and selective PTP1B inhibitors with druglike features. We have developed a data mining platform for analyzing the fragments of known PTP1B inhibitors, various PTP1B focused librar- ies will be designed based on the reported privileged structures and pharmcophores using computer aided drug design and virtual screening. Then the libraries will be completed by parallel syntheses and the structure activity relationships (SAR)about activity,selectivity and cell permeable will be studied to elucidate the rules. Upon analyzing the SAR, selectivity and other ADME properties, this study intend to discover series of novel potent PTP1B inhibitors with good PK/PD features. Meanwhile, compounds with good cellular activities will be evaluated in vivo studies. This research will provide an effective chemical probe or drug candidate for the type II diabetes treatment.

本项目针对目前报道的酪氨酸磷酸酯酶PTP1B抑制剂缺乏选择性、细胞膜通透性差和类药性差的突出科学问题，申请拟以PTP1B为药物靶点，通过建立的化学和药物信息挖掘平台，对已知的PTP1B抑制剂结构进行碎片分析，结合药物中常见优势结构片段与文献报道的PTP1B抑制剂药效团构效关系信息，通过虚拟筛选设计系列骨架新颖的PTP1B抑制剂靶向化合物库；运用平行合成策略合成化合物并进行生物活性研究，分析PTP1B酶抑制活性－化合物结构关系、PTP家族酶选择性－化合物结构关系、细胞膜通透性－化合物结构关系，阐明规律；循环优化，探索发现几个结构新颖的高活性、高选择性、良好膜通透性和类药性的PTP1B抑制剂，择优对其进行深入的PTP1B细胞功能活性及整体动物药效学研究。本项目研究成果将为更进一步阐明PTP1B在人体的生物学功能及其机理提供有效手段，也为新型PTP1B抑制剂类抗II型糖尿病药物研究奠定基础。

PTP1B是被证明治疗二型糖尿病非常有前景的药物靶点。本项目针对目前已报道的PTP1B 抑制剂缺乏选择性（尤其相对TCPTP）、细胞膜通透性差和类药性差的突出科学问题，运用“碎片对接与生长”导向的计算机辅助药物设计与理性药物设计相结合的设计手段，设计了共2000多个碎片和化合物，选择骨架结构新颖的ADC型、ABC型、AB型化合物共81个进行了合成及结构鉴定，分别测试了化合物对PTP1B的活性、选择性、功能活性，阐明了构效关系规律性。通过本项目研究分别发现了AB型、ABC型、ADC型共三类骨架结构新颖的PTP1B抑制剂，三类抑制剂均体现出对PTP1B的普遍抑制活性，结构进行较充分优化之后的ABC型、ADC型抑制剂体现出对PTP1B的高活性特点，ADC型抑制剂中活性最高的化合物12和32对PTP1B的抑制活性分别为18.6nM和19.8nM，ABC型抑制剂中活性最高的化合物59对PTP1B的抑制活性为50nM。各类抑制剂与PTP1B的结合方式体现出各自的结合特点，三类新型抑制剂结构中与PTP1B A区结合的磺酰胺等为含有氢键受体的中性药效团这一特征及这些抑制剂活性的普遍性和高强度均说明了我们用合适的氢键受体代替已报道抑制剂结构中与PTP1B A区结合的磷酸、羧酸等酸性药效团这一假说的正确性，解决了PTP1B抑制剂研究领域一直难以解决的抑制剂带有磷酸、羧酸等酸性基团的问题，在一定程度上打破了PTP1B抑制剂A区域一定需要强极性基团的定论；三类抑制剂对TCPTP的选择性体现出普遍性，其中ADC型抑制剂高活性化合物12相对于TCPTP的选择性为36倍，化合物32相对于TCPTP的选择性为13.1倍，ABC型抑制剂高活性化合物59相对于TCPTP的选择性为15倍，这些成果为PTP1B抑制剂研究领域长期存在的难以解决的相对TCPTP的选择性问题提供了解决的新思路和成功的探索经验，阐明了规律性；ABC型、ADC型两类新型抑制剂对PTP1B均体现出高活性、高选择性和较好的功能活性。本项目研究成果，尤其是新型脲类ADC型PTP1B抑制剂分子骨架及多个高活性、高选择性、较好功能活性先导化合物的发现，为高活性、选择性、功能活性的新型PTP1B抑制剂的研究进行了新的突破性的成功探索，为新型PTP1B抑制剂的发展提供了新思路，阐明了新规律，为新型PTP1B抑制剂的研究开发奠定了新的基础。

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