项目背景：CorneliadeLange综合征（CdLS）是一种伴有严重认知障碍的遗传性疾病， 主要表现有严重的宫内和出生后生长迟缓、认知障碍、具有特征性的特殊面容和 上肢缺陷。NIPBL基因是 CdLS 的主要致病基因，NIPBL剔除的小鼠 CdLS模型研究显示，有骨骼发育的异常。但目前对 NIPBL基因突变导致 CdLS发病的骨骼发育异常机制并未明确。.研究内容：（1）NIPBL基因缺陷模型小鼠的建立；（2）NIPBL基因缺陷对胎鼠肢芽发育的影响；NIPBL基因缺陷对肢芽 ZPA区 SHH 基因表达的影响；（3）NIPBL基因缺陷对Wnt5a 基因表达的影响；（4）NIPBL基因对小鼠骨髓间充质干细胞增殖及成骨分化的影响；（5）NIPBL基因对骨髓间充质干细胞成软骨分化和成脂分化的影响。.重要结果及关键数据：（1）NIPBL 基因敲除小鼠模型的验证结果显示基因敲出成功，以NIPBL+/-胎鼠为实验组、NIPBL+/+胎鼠为对照组。（2）对照组的Wnt5a、Shh mRNA 和蛋白水平在各个时间点均高于实验组（P<0.05）。对照组及实验组 Wnt5a、Shh mRNA 和蛋白水 平 在 不 同 时 间 点 比 较 差 异 均 有 统 计 学 意 义（P<0.05）。（3）敲除NIPBL基因后，小鼠骨髓间充质干细胞增殖能力降低，成骨诱导后，实验组成骨相关基因OCN、Runx2基因mRNA和蛋白表达量均显著低于对照组(P < 0.05）（4）抑制NIPBL基因表达后，小鼠骨髓间充质干细胞成软骨和成脂诱导分化，实验组成软骨和成脂相关基因SOX-9、COL2A1、PPAR-γ基因转录及蛋白表达水平均低于对照组。.科学意义：以上实验结果表明：NIPBL基因的缺失降低Wnt5a 和 Shh 基因的表达，降低了小鼠骨髓间充质干细胞增殖能力以及成骨、成软骨和成脂分化能力。其机制可能是NIPBL基因通过对wnt信号通路的调控来影响骨髓间充质干细胞增殖分化。为探索CorneliadeLange综合征的发病机制和治疗方案提供了新思路。