Fox转录因子激活调控的新机制及其在介导慢性肝炎恶性转化中的作用

非可控性炎症恶性转化涉及大量癌基因和抑癌基因表达调控失常，细胞因子介导的转录因子激活在其中发挥关键的调控作用。Fox转录因子家族是一组高度保守的蛋白。利用定制PCR芯片技术，申请者分析了51个Fox转录因子在22例正常肝组织和144例肝癌组织中的表达差异，发现FoxQ1和FoxC1在慢性炎症相关肝癌组织中的表达上调最为显著。针对这2个Fox转录因子的表达和功能分别进行分析：（1）前炎症调节因子VersicanV1和转移调节因子ZEB2是FoxQ1的直接调控靶基因。FoxQ1通过上调VersicanV1促进肝癌细胞分泌CCL2，招募巨噬细胞浸润，分泌炎症因子改变肿瘤微环境从而促进肝癌转移。Wnt3a通过促进TCF4/β-catenin结合到FoxQ1启动子上的TCF4反应位点，激活FoxQ1启动子转录从而上调FoxQ1表达。抑制FoxQ1表达降低Wnt/β-catenin通路诱导的肝癌细胞侵袭和转移能力以及细胞因子分泌。该研究率先系统阐述了Wnt/β-catenin信号激活的FoxQ1通过VersicanV1/CCL2信号途径招募巨噬细胞浸润在炎症相关肝癌转移中的作用。（2）FoxC1通过转录激活Snai1表达导致E-cadherin表达缺失，诱导肝癌细胞发生上皮间质转分化，促进肝癌细胞从原位脱离；另一方面FoxC1转录激活骨架蛋白NEDD9表达，增强肝癌细胞运动迁移能力，从而促进肝癌侵袭和转移。前炎症细胞因子IL-8通过PI3K/Akt/HIF-1信号途径激活FoxC1表达，而FoxC1又能转录激活IL-8特异受体CXCR1表达，促进IL-8及其受体CXCR1信号通路的持续激活，形成正反馈IL-8-FoxC1-CXCR1-IL-8炎症调控环路，从而促进肝癌转移。该研究率先阐述了以FoxC1为关键节点的炎症信号通路持续激活在炎症相关肝癌转移中的重要作用。上述研究是国际上率先对Fox转录因子在慢性炎症相关肝癌发生发展中作用的系统报道。围绕该方向，申请者以通讯作者在国际肝病著名杂志Hepatology (2篇) 、Journal of Hepatology、以及Oncogene、Carcinogenesis发表SCI论文5篇；4次受邀在美国消化疾病大会做会议发言，1次受邀在世界胃肠病大会做会议发言，2次在美国癌症大会做壁报交流。