血管平滑肌中MYPT1调控软脑膜侧枝改善缺血性卒中的作用和机制
结题报告
批准号:
81701168
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.0 万元
负责人:
孟海兰
依托单位:
学科分类:
H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
结题年份:
2020
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈妍、贺东升、赵秋宸、李韶雅、陈建
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中文摘要
缺血性卒中后,软脑膜侧枝的开放和维持能够显著增加梗死半暗带区脑血流灌注,是影响卒中预后的重要因素。软脑膜小动脉血管平滑肌的舒张活性能够直接影响早期侧枝开放并抑制晚期侧枝重塑。寻求能够促进软脑膜侧枝开放而抑制其重塑的关键调控因子,是当前卒中研究领域亟待解决的问题。我们的前期研究发现,与野生型小鼠相比,血管平滑肌条件性敲除小鼠(SMA-Cre MYPT1 f/f)脑缺血后皮层区脑血流灌注显著减少,软脑膜侧枝代偿降低,血管平滑肌细胞增殖失衡,脑梗死和脑损伤程度明显加重,提示血管平滑肌MYPT1可能参与调控了软脑膜侧枝的脑保护过程。因此,在本课题中,我们将采用SMA-Cre MYPT1 f/f小鼠,结合影像学及分子生物学技术,探讨卒中后MYPT1在调控软脑膜小动脉侧枝开放和重塑中的作用,明确卒中后MYPT1影响平滑肌舒张和增殖的机制,为研发改善侧枝代偿、提高脑灌注的靶点药物提供坚实的理论依据。
英文摘要
Pial collateral recanalization and mantainance promote cerebral reperfusion of the penumbra and is particularly important for stroke outcome. The vasodilation reactivity of vascular smooth muscle cells has direct impacts in promoting early collateral recanalization and inhibiting later remodeling. To identify the key regulatory factors, which improve recanalization and inhibit remodeling of leptomeningeal arterioles, are timely and clinically significant. Our preliminary findings reveal that mice with a smooth muscle-specific deletion of MYPT1 (SMA-Cre MYPT1 f/f) presented attenuated cerebral reperfusion and pial collateral compensation, disrupted proliferation of vascular smooth cells and aggravated infarct volume and brain injury after ischemic stroke, suggesting the potent role of MYPT1 in regulating the pial collateral recanalization and remodeling. Therefore, we are here aiming to further elucidate the effects of vascular smooth muscle MYPT1 in modulating pial collateral recanalization and remodeling, with an emphasis on demonstrating the mechanisms of MYPT1 in regulating the vasodilation and proliferation of vascular smooth muscle after stroke .We hope our finding will shed new lights on potential therapeutic strategies for promoting collateral compensation and cerebral reperfusion.
软脑膜侧枝的有效开放和血脑屏障的完整性对改善缺血性脑中预后至关重要。血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)是促进软脑膜侧枝开放和维持血脑屏障完整性的关键细胞。在某些病理条件下, VSMC能发生不同的表型转化以适应环境的变化,但其表型转化对卒中的影响研究甚少。我们的前期研究发现,与野生型小鼠相比,血管平滑肌条件性敲除小鼠 (MYPT1SMKO小鼠)脑缺血后皮层区脑血流灌注显著减少,软脑膜侧枝代偿降低,脑梗死和脑损伤程度明显加重,提示血管平滑肌MYPT1可能参与调控了软脑膜侧枝的脑保护过程。本研究中,我们进一步利用MYPT1SMKO小鼠及体外慢病毒MYPT1感染 VSMCs细胞系(Lv-MYPT1 HBVSMC)并构建体内外缺血性脑损伤模型,明确了MYPT1缺失对VSMC表型转化及血脑屏障破坏的影响,并深入探讨了内在分子机制。在体内实验中,脑梗塞体积和神经行为学结果分析提示,MYPT1SMKO小鼠脑梗死体积增大、神经功能缺损加重;同时,激光散斑成像、EB染色、FITC-Dextran标记、TJs表达分析结果提示,MYPT1SMKO小鼠缺血性脑卒中后侧枝代偿降低且血脑屏障破坏加重。在体外实验中,利用分子学测定进一步评估了VSMC表型转换情况,结果提示,MYPT1缺失促进HBVSMC向合成表型转换并分泌更多IL-6;另一方面,体外血脑屏障功能研究亦证实HBVSMC中 MYPT1缺失加重血脑屏障的破坏。此外,我们进一步利用蛋白质组学筛选发现,ECSIT是VSMC中MYPT1的下游分子,干扰ECSIT表达可以挽救MYPT1缺失型HBVSMC引起的血脑屏障破坏。在本研究中,我们首次发现MYPT1缺失通过ECSIT-IL-6信号通路诱导“合成型”VSMC表型转化,减少侧枝代偿,并加重血脑屏障破坏,从而影响卒中预后。本研究为研发改善侧枝代代偿、减轻血脑屏障受损的靶点药物提供坚实的理论依据。
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Double-negative T cells remarkably promote neuroinflammation after ischemic stroke
双阴性T细胞显着促进缺血性中风后的神经炎症
DOI:10.1073/pnas.1814394116
发表时间:2019-03-19
期刊:PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子:11.1
作者:Meng, Hailan;Zhao, Haoran;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
FasL-PDPK1 Pathway Promotes the Cytotoxicity of CD8+ T Cells During Ischemic Stroke
FasL-PDPK1 通路促进 CD8( ) T 细胞在缺血性中风期间的细胞毒性
DOI:10.1007/s12975-019-00749-0
发表时间:2020-02-08
期刊:TRANSLATIONAL STROKE RESEARCH
影响因子:6.9
作者:Fan, Lizhen;Zhang, Cun-Jin;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
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