抗体药物偶联物（ADC）靶向清除CD103表达细胞对小鼠同种胰岛移植抗排斥反应的作用及其机制的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81571553
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    张雷
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1105.器官移植与移植免疫
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Transplant rejection is a major obstacle to the allogeneic islet transplantation. Targeted intervention of effector cells is an effective measure to prevent / reduce islet allograft rejection. Previous studies found that knockout and immunotoxins (M290-SAP) could promote the survival of pancreatic islet allografts by removal of CD103-expressing cells, which demonstrated that CD103-expressing cells play an important role in the rejection. However, the methods described above have defects in the application; it is necessary to find new effective means to overcome these drawbacks. Currently, we have successfully prepared antibody-drug conjugate (ADC) M290-MC-MMAF. It eliminates CD103 -expressing cells with high efficiency and low toxicity, and can significantly prolong the survival time of pancreatic islet allografts. In the present study, we will utilize the ADC into islet transplantation models to observe its influence on rejection and elucidate the underlying mechanisms focused on CD103 / E-cadherin signaling and rebalancing of the immune system of CD4 (Th1/Th2 /Th17/Treg) and CD8 T cells. In general, this project will provide new theoretical basis and viable strategy for therapeutic intervention in islet allograft rejection.
移植排斥是同种胰岛移植的主要障碍，靶向干预效应细胞是阻止/减轻胰岛移植排斥反应的有效措施。前期研究发现，基因敲除和免疫毒素（M290-SAP）清除CD103表达细胞能促进同种胰岛移植物的存活，证明CD103表达细胞在排斥反应中发挥重要作用。然而，上述方法存在应用缺陷，因此需探寻新的有效手段。目前，我们已成功制备了抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）M290-MC-MMAF，它能高效低毒地靶向清除CD103表达细胞，并能显著延长同种胰岛移植物的存活时间。在此工作基础上，本项目应用同种胰岛移植模型，用免疫分子生物学技术，从CD103/E-cadherin信号途径及CD4（Th1/Th2/Th17/Treg）和CD8 T细胞免疫系统再平衡入手，研究CD103表达细胞清除对胰岛移植的影响，阐明其作用机制，为同种胰岛移植抗排斥反应治疗提供新的理论依据和干预手段。

结项摘要

背景：CD103已经被证实介导T细胞浸润和器官移植排斥反应，并且表达CD103的细胞的消耗被认为是用于同种异体移植排斥反应干预的有希望的治疗策略。.方法：在成功合成针对CD103的抗体药物偶联物 M290-MC-MMAF后，我们对其体内杀伤靶细胞的生物学效应进行了评价，同时评估其药物毒性和生物安全性。之后我们将其应用到小鼠同种胰岛移植化学性诱导的糖尿病模型中，通过观察移植后血糖控制情况，移植物病理组织学形态，移植物内浸润的CD103+CD8+ T淋巴细胞、T调节性细胞和局部细胞因子的表达情况，探讨M290-MC-MMAF的抗排斥疗效和潜在的免疫学机制。.结果：M290-MC-MMAF具有高效特异的清除CD103+细胞的作用，它的毒性低，可以被小鼠良好的耐受。在小鼠同种胰岛移植中，与用PBS注射或未偶联的M290抗体处理的受体相比，M290-MC-MMAF能显著促进胰岛移植物的长期存活（> 60天 vs. <18天）。长期存活的胰岛同种移植物的M290-MC-MMAF处理的受体小鼠在移植物移除后恢复了术前的高血糖，验证了胰岛同种移植物的功能。此外，M290-MC-MMAF不仅在同种移植物中耗尽了CD103 + CD8 +效应T细胞，而且增加了长期存活胰岛移植物的宿主中CD4 + CD25 +调节性T细胞的数量。并且，M290-MC-MMAF导致移植物中IL-4，IL-6和TNF-α的表达水平降低以及IL-10的表达增加，表现为具有免疫抑制细胞因子特征。.结论：M290-MC-MMAF可诱导小鼠胰岛移植免疫抑制，延长胰岛移植物的存活时间，提示M290-MC-MMAF具有治疗同种胰岛移植排斥反应的潜在临床价值。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
胰十二指肠切除术胰肠吻合方法新进展
  • DOI：
    10.3760/cma.j.jssn.1673-4904.2016.02.028
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    《中国医师进修杂志》
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张雷
  • 通讯作者：
    张雷
改良基因猪胰岛在异种胰岛移植领域的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张雷
  • 通讯作者：
    张雷
可切除胰头癌的治疗进展
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1673-4203.2017.06.019
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    国际外科学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张雷
  • 通讯作者：
    张雷

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  • 作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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