染色体3q26区域拷贝数变异与食管癌遗传易感性的关联及机制研究

食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一，其发生受遗传因素与环境因素的双重影响。拷贝数变异（CNVs）是一种重要的遗传变异，可影响基因的表达，进而增加肿瘤的发病风险。本项目从食管癌组织中常见的染色质变异区和代谢相关基因中共筛选了11个CNVs位点，进行CNVs与食管癌易感性的关联分析，主要研究结果如下：（1）在3q26染色体区域筛选出位于PIK3CA 、SOX2OT基因内部的2个CNVs位点，经TaqMan探针法检测拷贝数分型，进行关联分析，发现PIK3CA拷贝数减少能增加食管癌的发病风险；（2）Meta分析发现染色体3q26、8q24及11q13区域是食管癌组织中最常见的染色质变异区，从上述区域筛选出位于PRKCI、MALAT1、EIF3H、PLEC、CCND1、MYC基因内部和SKIL基因上游调控区7个CNVs，再从代谢基因UGT2B28、UGT2B17基因内部上挑选2个CNVs，共9个CNVs，经Accucopy技术检测拷贝数分型，进行关联分析，发现PLEC拷贝数增加和UGT2B28拷贝数缺失可以显著增加食管癌易感性。进一步的功能实验表明，UGT2B28外周血拷贝数缺失与组织中拷贝数缺失相关和组织低表达水平相关，这可能是其增加人群患食管癌风险的分子机制。. 此外，在本课题资助下我们还研究了lncRNA MALAT1和H19在食管癌中的功能作用于分子机制。lncRNA MALAT1和H19在食管癌组织中表达量明显高于癌旁组织，且与食管癌的分期和淋巴结转移成正相关。干扰MALAT1和H19均可以抑制食管癌的生长、侵袭和转移。不同的是MALAT1通过影响ATM-CHK2通路的磷酸化调控食管癌的细胞周期，而H19可能通过介导EMT的发生促进食管癌的侵袭和转移。MATLA1在食管癌组织中的高表达与拷贝数扩增有关。