HIF-1α/RAB22A通路调控生成保护性细胞外微囊：远程预缺血保护肾脏缺血再灌注损伤的新机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81670632
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    张光远
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    H0502.泌尿系统损伤与修复
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

It is common to see the ischemia-reperfusion induced acute kidney injury in clinic. It is proved that remote ischemia precondition (rIPC) could protect against renal ischemia-reperfusion injury, however the mechanism remains unclear. Our previous data showed that extracellular-vesicles (EVs) from serum of right renal vein after ischemia-precondition could protect against left kidney ischemia-reperfusion injury, which implied that EVs might mediate the reno-protection of rIPC. But the mechenism of protective EVs genesis is still unknown. As HIF-1α could be activated by hypoxia（ischemia）， we suggested that HIF-1α up-regulates the expression of reno-protective materials; On the other hand, HIF-1αalso induces the genesis of EVs by up-regulating RAB22A. We pplied this grant, intending to explore the molecular mechanism of protective EVs genesis in rIPC.
缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury， IRI）可引起急性肾损伤。远程缺血预处理（remote ischemia precondition， rIPC）已被证实可保护肾脏IRI，但机制未明。我们前期数据显示，右肾预缺血后产生的血浆细胞外微囊（extracellular vesicles， EVs）可保护左肾IRI，提示缺氧诱导的EVs有可能介导rIPC的肾保护，但缺氧如何刺激生成保护性EVs目前未知。鉴于低氧(缺血)可激活HIF-1α，我们提出科学假设：一方面， HIF-1α激活后诱导生成其下游调控的保护性的分子物质；另一方面，通过HIF-1α的下游靶分子RAB22A表达增加诱导细胞生成EVs；二者共同作用产生保护性EVs；为验证此假设我们申请本课题，希望能够揭示rIPC中保护性EVs产生的分子机制。

结项摘要

肾脏缺血再灌注损伤（IRI）是引起肾脏损害最重要的原因之一。远程缺血预处理（rIPC）已被证实可保护肾脏IRI，但机制未明。本研究通过构建右肾RIPC保护左肾IRI动物模型，引出肾小管上皮细胞（HK-2）来源的细胞外囊泡（EVs）在RIPC保护肾脏IRI中如何发挥作用的探讨。通过提取动物模型中右肾缺血预处理（IPC）后静脉回流血浆，分离血浆中的EVs，验证来源细胞的保护作用；HK-2细胞体外缺氧预处理模拟IPC的过程，筛选出最佳条件后，提取HK-2细胞来源的EVs，进行鉴定并观察其对肾脏IRI的保护作用；小干扰RNA抑制细胞中缺氧诱导因子1α（HIF-1α）及RAB22的表达，验证HIF-1α/RAB22通路是否调控了EVs的产生；对EVs内含microRNA进行高通量测序和生物信息学分析，寻找可能发挥保护作用的miRNA及其机制。本研究成功建立了右肾RIPC保护左肾IRI的动物模型；RIPC后肾脏释放的EVs介导了RIPC对肾脏IRI的保护作用，其中肾小管上皮细胞来源的EVs扮演了重要角色；HK-2细胞缺氧预处理模拟IPC的理想条件为1%氧浓度下预处理12小时；缺氧预处理促进了EVs的释放；缺氧预处理后EVs比常氧EVs具有更强的肾脏IRI保护作用；缺氧预处理促进了靶基因RAB22的表达；HIF-1α/RAB22通路可以调控肾小管上皮细胞EVs的产生；缺氧预处理后肾小管上皮细胞来源EVs的内含miRNA的表达谱发生改变；进一步研究证实了miRNA-125b-5p抑制NLRC5发挥对小鼠肾脏IRI的保护作用。本研究发现了RIPC保护肾脏IRI的新机制，即RIPC激活细胞内HIF-1α/RAB22通路，调控细胞释放出具有保护作用的EVs，通过体液途径远程投递给靶细胞，从而减轻了肾脏IRI。该研究为下一步研究EVs具体的功能机制奠定了前期基础，最终试图发展一种安全有效的基于肾小管上皮细胞的无细胞治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
NK Cell Regulatory Property is Involved in the Protective Role of MSC-Derived Extracellular Vesicles in Renal Ischemic Reperfusion Injury
NK 细胞调节特性参与 MSC 衍生的细胞外囊泡在肾缺血再灌注损伤中的保护作用
  • DOI：
    10.1089/hum.2016.057
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    HUMAN GENE THERAPY
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Zou Xiangyu;Gu Di;Zhang Guangyuan;Zhong Liang;Cheng Zhongliang;Liu Guohua;Zhu Yingjian
  • 通讯作者：
    Zhu Yingjian
Hypoxia-induced extracellular vesicles mediate protection of remote ischemic preconditioning for renal ischemia-reperfusion injury.
缺氧诱导的细胞外囊泡介导对肾缺血再灌注损伤的远程缺血预处理的保护。
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2017.03.096
  • 发表时间：
    2017-06
  • 期刊：
    Biomed Pharmacother
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Guangyuan;Yang Yu;Huang Yeqing;Zhang Lei;Ling Zhixin;Zhu Yingjian;Wang Feng;Zou Xiangyu;Chen Ming
  • 通讯作者：
    Chen Ming
Human mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles alleviate renal ischemic reperfusion injury and enhance angiogenesis in rats
人间充质基质细胞来源的细胞外囊泡减轻大鼠肾缺血再灌注损伤并增强血管生成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF TRANSLATIONAL RESEARCH
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Zou Xiangyu;Gu Di;Xing Xiaoyu;Cheng Zhongliang;Gong Dongliang;Zhang Guangyuan;Zhu Yingjian
  • 通讯作者：
    Zhu Yingjian
Hypoxia preconditioned renal tubular epithelial cell-derived extracellular vesicles alleviate renal ischaemia-reperfusion injury mediated by the HIF-1 alpha/Rab22 pathway and potentially affected by microRNAs
缺氧预处理的肾小管上皮细胞来源的细胞外囊泡减轻了 HIF-1 α/Rab22 通路介导的肾缺血再灌注损伤，并可能受到 microRNA 的影响
  • DOI：
    10.7150/ijbs.32004
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    International Journal of Biological Sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Zhang Lei;Liu Han;Xu Kai;Ling Zhixin;Huang Yeqing;Hu Qiang;Lu Kai;Liul Chunhui;Wang Yiduo;Liu Ning;Zhang Xiaowen;Xu Bin;Wu Jianping;Chen Shuqiu;Zhang Guangyuan;Chen Ming
  • 通讯作者：
    Chen Ming
Magnolin inhibits prostate cancer cell growth in vitro and in vivo
Magnolin 在体外和体内抑制前列腺癌细胞的生长。
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2017.01.010
  • 发表时间：
    2017-03-01
  • 期刊：
    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Huang, Yeqing;Zou, Xiangyu;Chen, Ming
  • 通讯作者：
    Chen, Ming

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  • 通讯作者：
    丁树文

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张光远的其他基金

荷载MIF蛋白的凋亡相关囊泡在远端预缺血对肾脏保护中的作用和机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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