Nrf2-ARE通路在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81171105
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王中
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

脑血管痉挛是动脉瘤破裂后蛛网膜下腔出血（SAH）的严重并发症，致死致残率高，由于其发病机制不明，目前在临床上缺乏有效的治疗手段。既往研究发现SAH后氧自由基释放和血管壁炎症反应是导致脑血管痉挛发生的两个重要因素。Nrf2-ARE信号通路是机体调控氧化应激和炎症反应的核心通路，调控该通路能够实现对氧化应激和炎症的协同抑制。本研究拟应用体外和活体SAH模型，观察SAH后Nrf2-ARE信号通路的变化，探索Nrf2诱导剂及敲除Nrf2基因对氧自由基产生、解毒酶和抗氧化酶表达的影响，了解不同Nrf2转录活性背景下，血管壁炎症反应的强弱，通过干预Nrf2-ARE通路，观察颅内痉挛血管管腔的改变，分析神经功能评分、神经元凋亡、脑水肿和血脑屏障损害等继发性脑损伤指标，从而阐明该通路在SAH后脑血管痉挛中的作用机制，最终为治疗SAH后脑血管痉挛提供新思路和理论依据。

结项摘要

第一部分：Nrf2-ARE信号通路在大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用机制研究.背景：Nrf2-ARE（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 and antioxidant responsive element）通路在蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）中是否被激活，及其在SAH后早期脑损伤（early brain injury, EBI）中的作用，目前无文献报道。.内容：首先，我们观察Nrf2-ARE通路在大鼠SAH后皮层中的表达时相；其次，我们应用sulforaphane (SUL, Nrf2的激活剂)干预实验动物，观察EBI各项指标和多种解毒酶、抗氧化酶的表达变化。.结果：（1）SAH后脑皮层中Nrf2-ARE通路被激活，表达高峰位于SAH后24 h，表达细胞以神经元细胞为主；（2）SUL在SAH模型中明显上调了Nrf2-ARE通路的表达，提高了抗氧化酶和解毒酶的表达水平；（3）SUL改善了SAH后脑水肿和BBB功能，降低了脑皮层细胞凋亡系数，提高了SAH后运动功障碍。.第二部分：促红细胞生成素对大鼠蛛网膜下腔出血后皮层Nrf2-ARE通路和早期脑损伤的影响.背景：重组人促红细胞生成素（rhEPO）对SAH后早期的神经损伤即EBI是否有干预作用，目前无文献报道。.内容：本研究探讨rhEPO对SAH后脑皮层中Nrf2-ARE通路的影响，观察EBI各项指标的变化，同时了解rhEPO对Nrf2-ARE通路下游因子（HO-1、NQO1、GST-α1）的调控作用。.结果：rhEPO能够缓解SAH后EBI，激活脑皮层中Nrf2-ARE通路及其下游因子的表达，降低颞叶皮层的凋亡系数，同时改善了SAH后早期的脑水肿和血脑屏障功能异常。.第三部分：Nrf2在大鼠蛛网膜下腔出血后痉挛血管中的表达.背景：Nrf2作为机体抗氧化的核心转录因子，在SAH后脑血管痉挛的发生过程中是否被激活，目前无文献报道。.内容：本研究拟观察大鼠SAH后脑血管痉挛高峰期，Nrf2的激活情况。.结果：在枕大池二次注血SAH模型中，第一次注血后的第5天，血管痉挛明显，免疫组化、EMSA和Western Blot实验都提示痉挛血管中Nrf2转录活性明显上调，提示Nrf2-ARE信号通路在SAH后痉挛血管中被激活。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Melatonin activates the Nrf2-ARE pathway when it protects against early brain injury in a subarachnoid hemorrhage model
褪黑激素在防止蛛网膜下腔出血模型中的早期脑损伤时激活 Nrf2-ARE 通路
  • DOI：
    10.1111/j.1600-079x.2012.00978.x
  • 发表时间：
    2012-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF PINEAL RESEARCH
  • 影响因子：
    10.3
  • 作者：
    Wang, Zhong;Ma, Chao;Chen, Gang
  • 通讯作者：
    Chen, Gang
Role of the Nrf2-ARE Pathway in Early Brain Injury After Experimental Subarachnoid Hemorrhage
Nrf2-ARE通路在实验性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用
  • DOI：
    10.1002/jnr.22577
  • 发表时间：
    2011-04-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Chen, Gang;Fang, Qi;Wang, Zhong
  • 通讯作者：
    Wang, Zhong
Potential contribution of hypoxia-inducible factor-1alpha, aquaporin-4, and matrix metalloproteinase-9 to blood-brain barrier disruption and brain edema after experimental subarachnoid hemorrhage
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    J Mol Neurosci
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Wang;C.;Zhu;G. Q.;Liu;H. X.;He;W. C.;Sun;X. B.;Huo;Z.;L.;Zhang;J.;Chen;G.;Meng;C. J.;Shen;X. M.;Shu;Z.;Ma
  • 通讯作者：
    Ma
Recombinant human erythropoietin (rhEPO) alleviates early brain injury following subarachnoid hemorrhage in rats: Possible involvement of Nrf2-ARE pathway
重组人促红细胞生成素（rhEPO）减轻大鼠蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤：可能涉及 Nrf2-ARE 通路
  • DOI：
    10.1016/j.cyto.2010.08.011
  • 发表时间：
    2010-12-01
  • 期刊：
    CYTOKINE
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Zhang, Jian;Zhu, Yun;Chen, Gang
  • 通讯作者：
    Chen, Gang
Dimethylfumarate alleviates early brain injury and secondary cognitive deficits after experimental subarachnoid hemorrhage via activation of Keapl-Nrf2-ARE system
富马酸二甲酯通过激活 Keap1-Nrf2-ARE 系统减轻实验性蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤和继发性认知缺陷。
  • DOI：
    10.3171/2014.11.jns132348
  • 发表时间：
    2015-10-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF NEUROSURGERY
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Liu, Yizhi;Qiu, Jiaoxue;Chen, Gang
  • 通讯作者：
    Chen, Gang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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