HIV全基因组共进化诱导药物耐药性的生物信息学研究
结题报告
批准号:
31871324
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
李广迪
依托单位:
学科分类:
C0609.生物大数据解析
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
张旻、谢阳春、肖阳艳、任思颖、彭谋、俞海波、周艳文、张聿炜、丁豫晋
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
客服二维码
微信扫码咨询
中文摘要
HIV药物靶点上的耐药突变已被广泛报道,但最新临床研究发现耐药突变也存在于非药物靶点蛋白,后者机制未明。我们推测HIV治疗失败不仅是因为药物靶点的进化突变,也是非药物靶点通过全基因组多个蛋白之间的共进化影响耐药性。申请人近5年的工作立足于生物信息学,牵头了临床研究发现蛋白酶底物上新型耐药突变;展示了HIV全基因组变异多样性;设计了全新的共进化软件系统;提出了新图论模型阐述HIV突变通路;开发了新算法识别稳定药物靶点。基于前期工作,本课题将整合复杂临床数据、抑制剂耐药数据、大样本基因序列、药物小分子、蛋白结构、文献数据,设计一套全新的基因组共进化软件系统诠释HIV全基因组共进化图谱,并通过临床队列研究,分子生物实验,分子动力学仿真等多角度验证HIV共进化诱导的耐药性。本课题的研究将精准预测HIV药物耐药性,改善药物组合,共享耐药信息平台,促进新药物和疫苗的优化设计,进一步延续患者的宝贵生命。
英文摘要
Many studies have been published to reveal HIV drug resistance mutations in drug binding proteins, but recent clinical findings suggest that HIV drug resistance mutations also appear outside drug binding proteins. The latter remains unclear. We thus propose the hypothesis that HIV treatment failure is not only caused by drug resistance mutations in the drug binding proteins but also induced via the HIV genome-wide coevolution that multiple resistance mutations in different proteins are coevolving under the drug selective pressure. In recent five years, our research contributes to the clinical finding of HIV-infected patients harboring drug resistance mutations in HIV protease substrates; the detailed mapping of HIV genome-wide diversity; the design of a novel ensemble coevolution system; new graphical models to model HIV mutation pathways; and a new algorithm for detecting conserved drug binding pockets. Based on previous work, this project aims to integrate complex clinical databases, drug inhibitor databases, large-scale HIV genomic sequences, inhibitor information, protein structures, and literature data for the design of a new genomic coevolution system that reveals HIV genome-wide coevolution networks. Mechanisms of HIV drug resistance induced by genome-wide coevolution will be further validated using the clinical data, molecular biology experiments, and molecular dynamic simulations. Overall, this project will lead to the accurate estimation of HIV drug resistance mutations, the improvement of HIV drug combinations, and the establishment of open-source drug resistance platform. More importantly, our drug resistance work will shed light on the development of novel HIV inhibitors and vaccines for the ultimate goal to save HIV-infected patients worldwide.
截止到2022年底,全球有超过2800万艾滋病患者正在服用抗病毒药物。艾滋病药物靶点上的耐药突变已被广泛报道,但近期临床研究发现耐药突变也可能存在于非药物靶点蛋白,后者机制未明。本课题提出科学假设:抗病毒治疗失败不仅是因为药物靶点的进化突变,也是非药物靶点通过全基因组多个蛋白之间的共进化影响耐药性。首先,我们开发了基因组共进化并行算法,利用HIV-1全基因组比对序列构建了全基因组位点共进化网络模型。我们发现HIV-1全基因组上关键的药物靶点(蛋白酶,逆转录酶,剪切酶,GP120,GP41)均与其它蛋白区域存在共进化位点,验证了全基因组多个蛋白之间的共进化关系可能影响耐药性的假说。其次,为了评估HIV-1全基因组共进化模型中的预测结果,我们收集了FDA已批准抗病毒抑制剂的细胞水平指标数据(IC50, EC50),发现显著的HIV共进化对中,抗病毒抑制剂的两个关键靶点(蛋白酶和逆转录酶)占有67.5%的比例,尤其是蛋白酶与其底物Gag之间存在显著的共进化对。为了进一步的研究蛋白酶和底物Gag之间的共进化机制,我们收集并分析了HIV-1患者的病毒测序和各项临床数据(服药记录、病毒载量水平,病毒学应答)。我们发现了治疗失败患者的病毒学应答与非药物靶点突变(A431,I437,L449)存在显著关联,支持了非药物靶点影响HIV耐药性的假说。接下来,我们将一线,二线,三线鸡尾酒疗法分类,展示了现有鸡尾酒药物在随机对照临床实验的临床疗效和耐药突变。最后,我们通过空间流行病学,构建了我国艾滋病发病率的预测模型;通过湖南省艾滋病流行病学研究,发现了特定高危人群和地理区域作为早期HIV防治重点。另外,我们构建了开源艾滋病药物数据库平台,分享了教学课件和科研软件。通过本项目,我们详细阐述了艾滋病全基因组共进化诱导耐药性机制,强调了全基因组分析在艾滋病治疗中评估非药物小口袋耐药突变的重要性。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Danoprevir for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection: Design, Development, and Place in Therapy
达诺瑞韦治疗丙型肝炎病毒感染:设计、开发和治疗应用
DOI:10.2147/dddt.s254754
发表时间:2020-07
期刊:Drug Des Devel Ther
影响因子:--
作者:Miao Miao;Xixi Jing;Erik De Clercq;Guangdi Li
通讯作者:Guangdi Li
Antifungal activity of spider venom-derived peptide lycosin-I against Candida tropicalis
蜘蛛毒肽溶菌素-I 对热带念珠菌的抗真菌活性
DOI:10.1016/j.micres.2018.08.012
发表时间:2018
期刊:Microbiological Research
影响因子:6.7
作者:Li Tan;Le Bai;Ling Wang;Lagu He;Guangdi Li;Wenhan Du;Ting Shen;Zheyi Xiang;Jiali Wu;Zhonghua Liu;Min Hu
通讯作者:Min Hu
A medicinal chemist who reshaped the antiviral drug industry: John Charles Martin (1951-2021)
重塑抗病毒药物行业的药物化学家:约翰·查尔斯·马丁(John Charles Martin,1951 年至 2021 年)
DOI:10.1002/med.21858
发表时间:2021-10-12
期刊:MEDICINAL RESEARCH REVIEWS
影响因子:13.3
作者:Li, Guangdi;De Clercq, Erik
通讯作者:De Clercq, Erik
Therapeutic strategies for human poxvirus infections: Monkeypox (mpox), smallpox, molluscipox, and orf.
人类痘病毒感染的治疗策略:猴痘 (mpox)、天花、软体动物痘和 orf
DOI:10.1016/j.tmaid.2022.102528
发表时间:2023-03
期刊:TRAVEL MEDICINE AND INFECTIOUS DISEASE
影响因子:12
作者:De Clercq, Erik;Jiang, Yike;Li, Guangdi
通讯作者:Li, Guangdi
Rapidly decreased HBV RNA predicts responses of pegylated interferons in HBeAg-positive patients: a longitudinal cohort study
HBV RNA 快速下降可预测 HBeAg 阳性患者对聚乙二醇化干扰素的反应:一项纵向队列研究。
DOI:10.1007/s12072-020-10015-3
发表时间:2020-02-25
期刊:HEPATOLOGY INTERNATIONAL
影响因子:6.6
作者:Zhang, Min;Li, Guangdi;Gong, Guozhong
通讯作者:Gong, Guozhong
人类病毒的分子流行病学和生物信息学研究
  • 批准号:
    2024JJ2069
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    李广迪
  • 依托单位:
基于生物信息学的新冠蛋白—宿主免疫蛋白动态调控网络及其广谱性药物靶点研究
  • 批准号:
    92269112
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    70.00万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    李广迪
  • 依托单位:
HIV Gag基因突变诱导蛋白酶抑制剂抗药性的系统生物学研究
  • 批准号:
    2018JJ3713
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    李广迪
  • 依托单位:
基于系统生物学的HIV全基因组蛋白交互机制研究
  • 批准号:
    31571368
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    李广迪
  • 依托单位:
国内基金
海外基金