特异性靶向识别端粒G-四链体DNA的Isaidigotone衍生物：结构，结合模式与生物活性的关系

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基本信息

  • 批准号：
    81001400
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    谭嘉恒
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H3407.药物设计与药物信息
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

以端粒G-四链体DNA为靶点设计新抗癌药物，是近年来癌症靶向治疗药物研究中的重要前沿领域之一。我们设计合成的Isaidigotone衍生物已证明能高选择性结合/稳定端粒G-四链体DNA，从而有效抑制癌细胞的端粒维持机制，促进其衰老。与已报道的G-四链体配体不同，这类新型配体具有结构柔韧性，并通过特殊的结合模式与端粒G-四链体结合。进一步实验提示，配体显著的生物活性与其结合模式相关。为此我们提出，配体与端粒G-四链体的结合模式是影响其生物活性的关键因素之一，以此为理论基础设计高效、高选择性的新型配体是一个新的思路。本项目将在已有工作基础上设计合成新的Isaidigotone衍生物库，采用MS、NMR、EMSA、TRAP和ChIP等技术系统研究配体分子结构、结合模式与活性的关系，阐明特殊结合模式的详细作用机制，为新型G-四链体配体及以端粒为靶点的新型抗癌先导化合物的设计提供新思路。

结项摘要

以G-四链体DNA为靶点设计新抗癌药物，是近年来癌症靶向治疗药物研究中的重要前沿领域之一。Isaidigotone即Isaindigotone，是中药板蓝根的活性成分之一。我们前期所设计合成的Isaindigotone衍生物已证明能通过多重的结合模式高选择性地结合/稳定端粒G-四链体DNA，从而有效抑制癌细胞的端粒维持机制。本研究在此基础上开展了以下研究内容并取得了重要结果：（1）设计、合成了一系列新结构的Isaindigotone衍生物并以此为基础成功构建了具有结构多样性的Isaindigotone衍生物库。该化合物库含9个系列超过200个Isaindigotone衍生物。（2）综合运用各种生物物理的研究方法对化合物库中Isaindigotone衍生物与G-四链体DNA的结合模式进行了分析，阐明了化合物结构与结合模式的关系，发现该类配体的结合模式与其中心脂肪环结构密切相关。（3）对化合物库中的分子进行了一系列细胞外与细胞内的生物活性测试，包括Isaindigotone衍生物结合/稳定各类G-四链体DNA的能力及其选择性，诱导端粒G-四链体DNA构型转换的能力，保护G-四链体DNA方面的作用以及细胞内G-四链体DNA相关的抗肿瘤活性研究等，获得了相关构效关系信息。随后以结合模式为切入点，分析了结合模式与生物活性的关系，发现化合物的结合模式对不同生物活性有不同影响并探讨了化合物的作用机理。（4）整合了化合物结构与结合模式关系的信息以及结合模式与生物活性关系的信息，探讨了Isaindigotone衍生物结构―结合模式―生物活性三者间的关系。为基于G-四链体DNA（如端粒G-四链体DNA、c-MYC G-四链体DNA及 c-KIT G-四链体DNA等）发展出高选择性、高效及低毒副作用的新抗癌药物提供了重要理论和实验依据。（5）根据所获得Isaindigotone衍生物结构―结合模式―生物活性的信息并结合G-四链体核酸结构的特点，基于Isaindigotone的结构合成了可用于体外检测G-四链体核酸的比色法探针，并以此为基础构建了一个大规模筛选G-四链体结构的检测体系。总的来说，本项目基本按原定计划开展了研究，完成了申请书中所制订的研究目标并取得了相应的研究成果，研究成果达到预期。目前已发表标注本基金项目资助的SCI论文10篇，申请与项目直接相关的专利3份。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Development of a Universal Colorimetric Indicator for G-Quadruplex Structures by the Fusion of Thiazole Orange and Isaindigotone Skeleton
通过噻唑橙和异靛蓝酮骨架的融合开发 G-四链体结构的通用比色指示剂
  • DOI：
    10.1021/ac300207r
  • 发表时间：
    2012-08-07
  • 期刊：
    ANALYTICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Yan, Jin-Wu;Ye, Wen-Jie;Huang, Zhi-Shu
  • 通讯作者：
    Huang, Zhi-Shu
The role of positive charges on G-quadruplex binding small molecules: Learning from bisaryldiketene derivatives
正电荷对 G-四链体结合小分子的作用：从双芳基双烯酮衍生物中学习
  • DOI：
    10.1016/j.bbagen.2013.07.012
  • 发表时间：
    2013-11-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Chen, Shuo-Bin;Shi, Qiu-Xia;Huang, Zhi-Shu
  • 通讯作者：
    Huang, Zhi-Shu
Pharmacophore-based discovery of triaryl-substituted imidazole as new telomeric G-quadruplex ligand
基于药效团的三芳基取代咪唑作为新端粒 G-四链体配体的发现
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2010.12.019
  • 发表时间：
    2011-02-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Chen, Shuo-Bin;Tan, Jia-Heng;Huang, Zhi-Shu
  • 通讯作者：
    Huang, Zhi-Shu
Design, synthesis, and biological evaluation of curcumin analogues as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease
姜黄素类似物作为治疗阿尔茨海默病的多功能药物的设计、合成和生物学评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen, Shang-Ying;Chen, Yuan;Li, Yan-Ping;Chen, Shu-Han;Tan, Jia-Heng;Ou, Tian-Miao;Gu, Lian-Quan;Huang, Zhi-Shu
  • 通讯作者：
    Huang, Zhi-Shu
Design, synthesis and evaluation of novel tacrine-multialkoxybenzene hybrids as dual inhibitors for cholinesterases and amyloid beta aggregation
作为胆碱酯酶和β淀粉样蛋白聚集双重抑制剂的新型他克林-多烷氧基苯杂化物的设计、合成和评估
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2010.12.022
  • 发表时间：
    2011-01-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Luo, Wen;Li, Yan-Ping;Huang, Zhi-Shu
  • 通讯作者：
    Huang, Zhi-Shu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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