SULTs介导的黄酮类化合物II相代谢特征研究

黄酮类化合物的低生物利用度与其II相代谢中SULTs的作用密切相关。前期研究提示SULTs的代谢特征对黄酮类化合物的体内过程发挥重要的作用。本项目拟借助肠灌流模型、Caco-2细胞模型、人重组SULTs各种亚酶、不同种属不同代谢部位的S9片段及基因敲出小鼠等实验手段，通过①SULTs介导的黄酮类化合物代谢是否存在器官、肠段依赖性以及肠道和肝脏代谢中关键代谢酶的确定和作用；②SULTs和转运蛋白对黄酮类化合物的代谢物排泄的调控机制；③SULTs各种亚型对黄酮类化合物的代谢指纹图谱等的研究，系统地探索和揭示由SULTs介导的黄酮类化合物II相代谢的代谢特征，全面解析黄酮类化合物的生物利用度、解毒途径以及药物相互作用等机制及意义，为黄酮类化合物在临床上安全、合理、有效地应用提供理论依据和科学指导。

黄酮类化合物，又称生物类黄酮，广泛存在于植物的各个部位。黄酮类化合物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤和保护心血管等多种药理作用。利用天然产物中的黄酮类化合物研究开发新药，具有广阔的应用前景。但黄酮类化合物在体内具有极低的生物利用度（< 10%），严重制约了这类化合物在临床的广泛应用。药物代谢动力学研究进展表明，黄酮类化合物（Flavonoids）的低生物利用度与其II相代谢相关。II相代谢的主要酶系葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）和磺基转移酶（sulfotransferases，SULTs）的作用（首过效应）是黄酮类化合物低生物利用度的主要原因。目前针对II相代谢的研究较为活跃，但主要集中在UGTs代谢特征的考察, 而针对另一条非常重要的代谢途径即SULTs介导的磺酸化结合反应所体现的代谢特征的研究几乎是空白。.本项目迎合基础研究和临床的迫切需要，根据前期工作基础，选择了黄酮类化合物（本项目拟选择16种化合物，选自不同的flavonoids亚型）作为研究对象，借助肠灌流模型、Caco-2细胞模型、人重组SULTs各种亚酶、S9片段及基因敲出动物等实验手段，通过对SULTs介导的代谢是否存在器官、肠段依赖性以及肠道和肝脏代谢中关键代谢酶的确定和作用；SULTs和转运蛋白对黄酮类化合物的代谢物排泄的调控机制；SULTs各种亚型对黄酮类化合物的代谢指纹图谱等的研究，系统地探索和揭示由SULTs介导的II相代谢的代谢特征，全面解析黄酮类化合物的生物利用度、解毒途径以及药物相互作用等机制。.本项目的系列研究显示黄酮类化合物的肠道是人类SULTs代谢的主要部位，而且SULT1A3是黄酮类化合物肠道SULTs代谢的关键亚酶，发挥主导作用。细胞实验证实，BCRP是黄酮类化合物的代谢排泄过程重要的转运蛋白。已获得不同类型黄酮类化合物的SULTs代谢的指纹图谱，明确了其发生相互作用的机制。大鼠肠灌流实验显示，黄酮类化合物在十二指肠、空肠、回肠、结肠的SULTs代谢存在差异，其中结肠的SULTs代谢最显著。.本项目的研究具有重要意义，研究结果可为黄酮类化合物在临床上安全、合理、有效地应用提供理论依据，并为黄酮类化合物的开发、应用提供科学指导。

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