靶向NS3/4A蛋白酶的抗丙肝病毒药物先导物发现和优化研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81001399
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    郑明月
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3407.药物设计与药物信息
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)是经血液传播的急、慢性肝炎的重要致病因子。近年来针对HCV已经出现了一些有前景的抗病毒靶标，其中，NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂显示了最显著的抗HCV病毒作用。本研究将在我们已经建立的NS3/4A抑制剂药效团模型、虚拟筛选和分子及细胞水平实验平台的基础上，开展HCV NS3/4A抑制剂的优化工作。我们将综合运用药物分子设计与有机合成、分子生物学和药理学等方法优化我们发现的靶向NS3/4A的特异性抑制剂，获得成药性高的（包括吸收、分配、代谢、排泄和毒性等性质优良的）抗丙型肝炎病毒药物先导化合物。目前国际上对NS3/4A抑制剂的研究尚处于起始阶段。本课题的开展将为发现抗丙型肝炎治疗提供新的药物先导结构，开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础。

结项摘要

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)是经血液传播的急、慢性肝炎的重要致病因子。近年来针对HCV已经出现了一些有前景的抗病毒靶标，其中，NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂显示了最显著的抗HCV病毒作用。本研究中，我们应用药物分子设计技术，同时紧密结合有机合成、分子生物学和药理学等方法，开展了小分子抑制剂的虚拟筛选、结构活性关系和蛋白-小分子作用机理研究。通过课题组全体成员的努力，各学科紧密合作，我们顺利完成了本课题的各项既定研究任务。目前，我们已经获得多种在分子和细胞水平都具有微摩尔级活性的丙肝病毒非肽类小分子抑制剂。其中，两个高成药性先导化合物的细胞活性IC50值分别为3.0 μM和5.1 μM，同时具有分子量小、水溶性高和毒性低的特点。在该课题资助下，我们已在TIPS、Bioinform、JCIM、JCC、CMC、CPD、PLoS ONE、IJMS等杂志共发表致谢本基金号的论文17篇（其中SCI论文15篇，会议论文2篇），申请发明专利1 项。本课题的研究内容和结果为发现抗丙型肝炎治疗提供新的药物先导结构，为进一步优化和改造非肽类丙肝病毒小分子抑制剂提供了线索。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
Non-Covalent Interactions with Aromatic Rings: Current Understanding and Implications for Rational Drug Design
与芳香环的非共价相互作用：当前的理解和对合理药物设计的启示
  • DOI：
    10.2174/13816128113199990440
  • 发表时间：
    2013-11-01
  • 期刊：
    CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Li, Shanshan;Xu, Yuan;Jiang, Hualiang
  • 通讯作者：
    Jiang, Hualiang
Water PMF for predicting the properties of water molecules in protein binding site
水 PMF 用于预测蛋白质结合位点中水分子的特性
  • DOI：
    10.1002/jcc.23170
  • 发表时间：
    2013-03
  • 期刊：
    Journal of computational chemistry
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    M. Zheng;Y. Li;B. Xiong;H. Jiang;J. Shen
  • 通讯作者：
    J. Shen
Knowledge-Based Scoring Functions in Drug Design: 2. Can the Knowledge Base Be Enriched?
药物设计中基于知识的评分函数：2.知识库可以丰富吗？
  • DOI：
    10.1021/ci1003431
  • 发表时间：
    2011-02-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Shen, Qiancheng;Xiong, Bing;Jiang, Hualiang
  • 通讯作者：
    Jiang, Hualiang
In Silico Site of Metabolism (SOM) Prediction for Human UGT-Catalyzed Reactions.
人类 UGT 催化反应的计算机代谢位点 (SOM) 预测。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Bioinformatics
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Peng, Jianlong;Lu, Jing;Shen, Qiancheng;Zheng, Mingyue;Luo, Xiaomin;Zhu, Weiliang;Jiang, Hualiang;Chen, Kaixian
  • 通讯作者：
    Chen, Kaixian
Computational methods for drug design and discovery: focus on China.
药物设计和发现的计算方法：聚焦中国
  • DOI：
    10.1016/j.tips.2013.08.004
  • 发表时间：
    2013-10
  • 期刊：
    Trends in pharmacological sciences
  • 影响因子：
    13.8
  • 作者：
    Zheng M;Liu X;Xu Y;Li H;Luo C;Jiang H
  • 通讯作者：
    Jiang H

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  • 通讯作者：
    郑明月

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郑明月的其他基金

甲氨蝶呤靶向ENPP1发挥抗肿瘤免疫作用机制及结构改造研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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